促進骨形成藥物

骨質疏鬆症是人體骨吸收與骨形成不平衡的結果，抑制骨吸收和促進骨形成均可治療骨質疏鬆。能促進成骨細胞的骨形成作用，用於治療骨質疏鬆的藥物稱為促進骨形成藥物

骨質疏鬆症是一種隱匿性疾病，以低骨密度為特徵，可導致骨強度降低，使患者發生脆性骨折的風險升高。人體骨骼的新陳代謝既有骨吸收，也有骨形成，兩者動態平衡維持正常骨骼結構和骨密度。如果骨吸收增加，超出骨形成，會出現骨質疏鬆；如果骨形成減少，不及骨吸收，也會發生骨質疏鬆。要糾正骨質疏鬆，需抑制骨吸收或促進骨形成。因此，臨床上可採用抗骨吸收和促骨形成藥物治療骨質疏鬆症。過去很長一段時間，學者們注重通過抑制骨吸收來治療骨質疏鬆，雙膦酸鹽成為一線藥物。目前臨床上出現的促骨形成藥物為骨質疏鬆症的治療開闢了新途徑。甲狀旁腺素（PTH）是人體甲狀旁腺主細胞合成分泌的激素，小劑量PTH能刺激成骨細胞促進骨形成。PTH包括PTH（1－84）和PTH（1－34）兩種類型。PTH（1－84）是全長PTH，僅在歐洲獲批准用於有高骨折風險的絕經後骨質疏鬆治療；PTH（1－34）又稱特立帕肽，是全長PTH的N末端第1～34個胺基酸片斷。復泰奧是特立帕肽的重組形式，它是迄今唯一被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療骨質疏鬆的促骨形成藥物

1甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素(PTH)是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調鈣激素，骨骼是其主要的靶器官之一。研究表明，PTH通過促進成骨祖細胞增生分化、直接抑制成骨細胞凋亡延長成骨作用時間、促進襯裡細胞向成骨細胞轉化及刺激成骨細胞產生IGF-1和轉化生長因子(TGF)發揮其骨合成效應[17，18]。PTH促進骨骼合成代謝作用取決於低劑量及間歇給藥方式，而當PTH大劑量套用時，一方面引起破骨細胞廣泛活化，一方面成骨細胞內特異性轉錄因子、骨鈣素、骨唾液蛋白和I型膠原蛋白的表達水平均有不同程度的下調，反映了成骨細胞的功能受到抑制.臨床上使用特立帕肽治療骨質疏鬆的過程中患者血清成骨標誌物如N－末端Ⅰ型前膠原肽（PINP）、骨鈣素（OC）、骨特異性鹼性磷酸酶（BSAP）、C－末端肽Ⅰ型膠原蛋白（CTX）等升高。絕經後骨質疏鬆患者血清內生PTH水平經特立帕肽治療1　h後即開始下降，並在後續治療的18個月內一直受到抑制，治療結束後恢復到基礎水平，而血清ALP水平呈相反方向變化。研究證實，特立帕肽可改善骨礦鹽和膠原基質特性，連續治療2年後新生骨特性依然存在，且幾乎與是否曾長期使用阿侖膦酸鈉無關。

雖然促進骨生長和抑制骨吸收藥物均能升高骨密度，但兩者程度卻不盡相同。一項隨機對照研究發現，特立帕肽升高絕經後骨質疏鬆患者腰椎和股骨頸骨密度效果顯著強於阿侖膦酸鈉。也有研究發現，即使是雙膦酸鹽耐藥的骨質疏鬆患者，經特立帕肽治療後，其腰椎骨密度亦可持續顯著升高。我國11個臨床研究中心進行了一項隨機對照試驗，結果顯示絕經後骨質疏鬆婦女經特立帕肽治療3個月腰椎骨密度和血液骨形成指標升高程度顯著高於經依降鈣素治療者。印度一項多中心隨機對照研究顯示，絕經後骨質疏鬆患者每日使用20μg特立帕肽治療6個月後椎體骨密度升高6．58%，與對照組（1．06%）相比具有顯著性差異（P<0．001）。一項基於隨機對照試驗的薈萃分析顯示，使用特立帕肽治療絕經後骨質疏鬆，椎體和髖部骨密度分別升高8．14%和2．48%，椎體和非椎體骨折發生風險分別降低70%和38%。Migliore等[採用混合處理分析方法比較特立帕肽和PTH（1－84）治療婦女嚴重骨質疏鬆的效果，結果顯示特立帕肽對於預防椎體和非椎體骨折均更為有效。歐洲復泰奧觀察性研究（EFOS）[法國分中心選取309例絕經後骨質疏鬆婦女，平均年齡為74．5歲，其中296例（95．8%）有嚴重或兩處以上椎體骨折，結果顯示經特立帕肽治療6個月骨折發生率顯著下降，背痛獲得有效緩解，且療效維持至研究終點（36個月）。在11個國家共37個臨床中心完成的一項隨機對照試驗中，分別使用20μg和40μg特立帕肽治療男性骨質疏鬆患者，結果顯示給藥後早期即可檢測到血清骨形成指標升高，3個月後椎體骨密度顯著升高，11個月後20μg組和40μg組椎體骨密度分別升高5．9%和9．0%，股骨頸骨密度分別升高2%和2．9%，全身骨量分別增加0．6%和0．9%，與治療前相比均有顯著差異；患者性腺狀態、年齡、基礎骨密度水平、體重指數及吸菸與飲酒情況不影響其骨密度對特立帕肽的反應；40μg組不良反應發生率較高。為期30個月的後續隨訪研究發現，停用特立帕肽後，患者骨密度逐漸降低，但腰椎和全髖骨密度仍顯著高於基線水平，與對照組相比，治療組椎體骨折發生風險降低51%（P=0．07），中重度骨折發生風險降低83%（P=0．01）。Kurland等[21]的隨機對照雙盲試驗發現，男性特發性骨質疏鬆患者經特立帕肽治療腰椎骨量增加13．5%，腰椎T評分從－3．5±0．2提高至－2．4±0．4，股骨頸骨密度增加2．9%。一項包含不同性別和年齡的共428例糖皮質激素性骨質疏鬆患者的隨機對照雙盲試驗顯示，治療6個月時特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度顯著大於阿侖膦酸鈉組，12個月時特立帕肽組全髖骨密度升高幅度顯著大於阿侖膦酸鈉組，新發生的椎體骨折病例數則顯著少於阿侖膦酸鈉組，18個月時特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度是阿侖膦酸鈉組的2倍。後續研究顯示，治療36個月時特立帕肽促進骨密度升高效果仍顯著優於阿侖膦酸鈉，特立帕肽組椎體骨折新發機率顯著低於阿侖膦酸鈉組（1．7%對7．7%），但兩組非椎體骨折新發機率無顯著性差異。Gluer等進行了特立帕肽與依替膦酸鈉治療男性激素性骨質疏鬆的隨機對照試驗，結果顯示經過18個月的治療，特立帕肽組和依替膦酸鈉組腰椎骨小梁骨密度分別升高16．3%和3．8%（P=0．004）；高解析度定量CT分析骨微結構提示，特立帕肽在升高骨小梁骨密度、綜合骨密度及改善骨表面積/骨容量方面均顯著優於依替膦酸鈉；有限元分析提示，特立帕肽在增加椎體骨強度方面顯著優於依替膦酸鈉；兩組不良反應相似。由於特立帕肽可以促進骨形成，有學者假設其可能具有促進骨折癒合的作用，並探索將其套用於骨折治療。Mognetti等採用小鼠脛骨骨折模型。

2氟化物

氟離子通過促進成骨細胞的有絲分裂使成骨細胞數增加，促進骨的形成，同時氟可以替代羥磷灰石中的OH而形成氟磷灰石晶體更能抵抗骨吸收。氟化鈉是最早用於治療絕經後骨質疏鬆的骨形成促進藥，用氟化物治療骨質疏鬆已有40年的歷史。但它卻始終未被美國FDA批准作為骨質疏鬆的治療藥物，原因之一是在早期的臨床研究中發現套用氟化物治療的患者及骨密度雖然增加，但椎體骨折的發生並不減少。但近年來的臨床研究顯示，只要劑量適當，氟化物能在提高骨密度的同時降低骨折率。低劑量的另一種氟化物合成物-單氟磷酸鹽臨床研究就取得了積極的效果，氟離子每天僅10～20mg，4年後骨密度中度增加，而新發的椎骨骨折率明顯低於對照組，胃腸道副作用也有所減少。同時，作為一種促進骨形成的藥物，它與骨吸收抑制劑的聯合套用問題也受到關注，已有多項臨床試驗表明，氟化物與雙磷酸鹽類或雌激素受體調節劑雷諾苷芬聯合套用，在升高骨密度、減少骨折發生率方面明顯優於單獨用藥。目前套用於臨床的氟化物，即特樂定，是單氟磷酸谷氨醯胺和鈣組成的混合物，其氟離子可以促進成骨細胞形成新骨，鈣鹽可以使形成的新骨得以礦化，從而恢復丟失的骨量。但該藥有一定的副作用，如產生鈣化缺陷，因而不適宜長期套用【1】。

3生長激素

生長激素(GH)影響骨代謝的作用機理一般有直接和間接兩種方式，直接方式是指GH通過成骨細胞的相關受體發揮作用，間接方式則是指通過促進胰島素樣生長因於-1(IGF-1)的合成間接發揮作用。研究顯示，隨著人的衰老，GH分泌逐漸減少，血中IGF-1及IGF結合蛋白-3(IGFBP3)的濃度明顯低於青年人，GH作為一種潛在的促進骨形成因子開始受到關注。Rosen等[7]做了一項包括對132名低骨密度的老年人的臨床試驗，發現給予rhGH治療1年後，血清IGF-I和骨鈣素明顯升高，同時反應骨吸收的指標-尿N端肽也明顯升高，其升高程度相同，說明骨形成與骨吸收是一對偶聯因素，rhGH不僅增加骨形成，同時也激活整個骨轉換過程。Gillberg等進行了一項為期3年的試驗觀察，分別給予29名男性特發性骨質疏鬆患者持續或間歇性生長激素治療2年後，其腰椎及全身骨密度、骨礦含量均增加，而且這種作用可以持續到治療後1年，甚至更長。關於生長激素對絕經後婦女骨質疏鬆的治療作用，Landin-Wilhelmsen等進行了至今為止規模最大、時間最長的隨機雙盲研究。他們把80名50～70歲絕經後骨質疏鬆患者隨機分為安慰劑組、小劑量生長激素組(1.0Ud)及大劑量生長激素組(2.5Ud)；安慰劑組在18個月時停止試驗，兩個生長激素組均持續治療3年並追蹤觀察了2年，所有患者維持原激素替代治療，並同時給予鈣及維生素D；結果發現，治療18個月時大劑量組患者全身骨礦含量最高；3年治療結束時，兩個生長激素組的全身及股骨頸骨密度均有明顯升高，兩組之間無明顯差異；停止治療1年後，大劑量組的全身、腰椎及股骨頸的骨礦含量及骨密度仍較安慰劑組有明顯升高；治療結束兩年後再次觀察時才發現各組骨密度及骨礦含量無明顯差異，認為生長激素對骨有滯後的、延長的、劑量依賴性作用，且副作用很少，可以作為促進骨形成藥物用於治療骨質疏鬆。但生長激素真正套用於臨床治療骨質疏鬆，僅僅依靠這些小樣本試驗是遠遠不夠的，還需要大規模臨床試驗；同時生長激素對骨折發生率的影響、其給藥的最佳劑量、頻率、安全性以及與骨吸收抑制劑聯合套用等具體問題也有待進一步探索【2】。

4他汀類

近年來人們在對他汀類藥物套用過程中發現，它不僅可以調節血脂，還能降低骨折發生率，可能對骨質疏鬆具有一定的治療作用。為此，許多專家進行了大量的基礎和臨床試驗。Mundy等[34]首先做了一系列實驗。他們將他汀類藥物加入到大鼠或人骨細胞中，發現骨形態發生蛋白-2(BMP-2)表達水平明顯增加，加入到培養的新生顱骨內孵育3～7d後，發現所有分化階段的新骨和成骨細胞數目增加2～3倍；將辛伐他汀注射到大鼠顱骨皮下組織，共注射5和21d後處死大鼠發現骨形成增加約50%；最後他們給去卵巢大鼠和正常大鼠口服他汀類藥35d後取其右脛骨、右股骨及腰椎，發現骨小梁增加39%～94%。此後，又有一些學者就他汀類刺激骨形成作用進行了大量實驗研究也得到了類似的結論。臨床研究也逐漸展開，Lupattelli等研究了絕經後婦女口服他汀類藥物對骨密度的影響，40例高膽固醇患者服用斯伐他汀(40mgd)2年後，其腰椎和股骨骨密度較安慰劑組明顯升高。研究還發現他汀類藥物在升高骨密度的同時也降低骨折危險性。Chan等對美國不同地區年齡超過60歲的婦女進行回顧性的調查發現:服用他汀類藥物超過2年(928例)較未服用者(2747例)非病理性骨折的危險性降低約一半。Paseo等對美國某一社區1375名婦女的調查則顯示:在控制了年齡、體重、生活方式等影響因素後，服用他汀類藥物的婦女較未服用者股骨頸骨密度增加3%，股骨頸、脊柱及全身骨折的危險性降低60%。他汀類藥物的臨床套用效果目前仍存在分歧。他汀類藥物周圍分布不佳,全身濃度很低。原因是他汀類藥物從肝臟提取,首先在肝臟進行代謝,因此在活體上只有很少量進人骨細胞。用皮膚敷貼可能是一種用藥途徑。間斷給予他汀類藥物更能刺激骨形成。

在上述促進骨形成藥物中，PTH是惟一通過美國FDA批准作為骨質疏鬆的治療藥物，也是經臨床研究證實最有希望的骨形成促進劑。除此之外，還有一些正在開發的藥物，如護骨素、成骨生長肽、雄激素、骨髓基質幹細胞治療等也正在研究之中。我們相信隨著對骨質疏鬆症認識的不斷加深，骨形成促進劑將越來越引起專家學者的重視，並且會有廣闊的開發套用前景【3】。