依維莫司

依維莫司，適用於用舒尼替尼[sunitinib]或索拉非尼[sorafenib]治療失敗後晚期腎細胞癌患者的治療。

基本介紹

• 中文名：依維莫司
• 外文名：everolimus
• 分子式：C53H83NO14
• 分子量：958.2244
• 密度：1.18g/cm3

基本信息

中文名稱：依維莫司

英文名稱：everolimus

英文別名：SDZRAD; Certican; Zortress; Afinitor; RAD-001;

CERTICAN(R); 42-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin; Everolimus; Certica;

CAS號：159351-69-6

分子式：C53H83NO14

分子量：958.22400

精確質量：957.58100

PSA：204.66000

LogP：6.13510

結構式：

物化性質

外觀與性狀：灰白色至淡黃色粉末

密度：1.18 g/cm3

沸點：998.7ºC at 760 mmHg

閃點：557.8ºC 折射率：1.548

儲存條件：-20ºC

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

相關藥物說明書

成份

依維莫司是西羅莫司（sirolimus，西羅莫司又稱雷帕黴素，即rapamycin）的衍生物，故依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕黴素，或40-O-（2-羥乙基）-西羅莫司。

性狀

本品為白色或微黃色片。

適應症

依維莫司適用於治療以下患者：
1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。
2、不可切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進展期胰腺神經 內分泌瘤成人患者。
3、需要治療干預但不適於手術切除的結節性硬化症（TSC）相關的室管膜下巨細胞星形細胞 瘤（SEGA）成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續的客觀緩解（即SEGA腫瘤 體積的縮小）來證明。尚未證明結節性硬化症相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能 否獲得疾病相關症狀改善和總生存期延長。

規格

2.5mg

用法用量

應由有腫瘤或結節性硬化症治療經驗的醫生指導下使用本品進行治療。
晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤
推薦劑量：
本品的推薦劑量為10mg每日一次。
本品每日一次口服給藥，在每天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用。

不良反應

非感染性肺炎，感染，口腔潰瘍，腎功能衰竭。

禁忌

對本品有效成分、其它雷帕黴素衍生物或本品中任一輔料過敏者禁用。在使用依維莫司 和其它雷帕黴素衍生物患者中已觀察到的過敏反應表現包括但不限於：過敏、呼吸困難、潮 紅、胸痛或血管性水腫（例如，伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

藥理毒理

1、藥理毒理

一般毒性：在小鼠、大鼠、小型豬、猴和家兔中對依維莫司的非臨床安全性進行了評價。 主要的靶器官及毒性表現為：部分動物種屬中的雄性和雌性生殖系統出現睪丸輸精管退化、 附睪的精子含量下降和子宮萎縮；大鼠和小鼠的肺泡巨噬細胞數增加；猴和小型豬的胰腺分 泌細胞脫顆粒和空泡化，猴胰島細胞的退化；大鼠眼睛晶狀體前縫混濁。大鼠中觀察到小管 上皮細胞中的年齡相關性脂褐素沉積增加，腎積水增多的輕微腎臟改變，小鼠中觀察到損傷 加重的輕微腎臟改變。

使用依維莫司出現了自發生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血漿和心臟柯薩齊病 毒感染、小型豬胃腸道球蟲感染、小鼠和猴的皮膚病變，這些反應通常可在全身暴露水平處 於治療暴露量範圍內或超出治療暴露量範圍時出現。僅在大鼠中因為高組織分布，在低於治 療學暴露量時即可發生。
幼鼠毒性試驗結果顯示，在劑量低至0.15mg/kg/日時，可觀察到發育標誌劑量相關的延遲， 包括開眼延遲、發育緩慢、學習和記憶階段潛伏時間延長。

遺傳毒性：體外試驗（Ames試驗、小鼠淋巴細胞瘤L5178Y突變試驗、中國倉鼠細胞染 色體畸變試驗）和體內試驗（小鼠骨髓微核試驗）結果均未顯示依維莫司具有遺傳毒性。

生殖毒性：雄性大鼠生育力試驗結果顯示，在0.5mg/kg及以上劑量時睪丸形態受到影響。 在5mg/kg劑量時（該劑量的暴露量在治療暴露量範圍內）精子活動、精子數目和血漿睪酮水 平、生育力降低，以上不良影響可恢復。雌性大鼠生育力不受影響，但依維莫司可通過胎盤 並產生胚胎毒性。依維莫司在全身暴露量低於治療水平時可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 現為動物死亡和胎鼠體重下降，在0.3和0.9mg/kg時觀察到骨骼改變和畸形（如胸骨裂）的 發生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依維莫司對家兔具有胚胎毒性。

致癌性：小鼠和大鼠給予依維莫司長達2年，劑量分別相當於臨床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍時，均沒有顯示任何潛在致癌性。

2、藥理作用

依維莫司為mTOR的選擇性抑制劑。mTOR是一種關鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶，在一些人體 腫瘤中活性上調。依維莫司可與胞內蛋白FKBP12結合形成抑制性的複合體mTORC1，該復 合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號通路的抑制可導致轉錄調節因子S6核糖體蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-結合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細胞周期、血 管新生、糖酵解等相關蛋白的翻譯和合成。依維莫司可使血管內皮生長因子（VEGF）的表 達減少。依維莫司是腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞生長和增殖的強效 抑制劑，並可在體內外抑制實體瘤的糖酵解。

藥代動力學

1、吸收

晚期實體瘤患者中，口服本品5mg至70mg後1-2小時達到濃度峰值。單次給藥後， 5mg和10mg之間的Cmax與劑量呈比例。劑量為20mg及更高時，Cmax增加小於劑量升高比例， 但AUC在5mg-70mg範圍內與劑量呈比例。每日一次給藥後，於兩周內達到穩態。
結節性硬化症相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中的劑量比例：在結節性硬化症相 關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2劑量範圍內，依維莫司Cmin 大致與劑量成正比。
食物效應：在健康受試者中，高脂餐降低本品10mg片劑全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物對吸收後階段的藥時曲線無明顯影響。

2、分布

依維莫司的血液-血漿濃度比（在5-5000ng/ml範圍內呈濃度依賴性）為17%-73%。在給 予本品10mg/日一次的癌症患者中，檢測的依維莫司血漿濃度約為全血濃度的20%。健康受 試者和中度肝功能受損患者的血漿蛋白結合率均為約74%。

3、代謝

依維莫司是CYP3A4和PgP底物。口服給藥後，人體血循環中的主要成分是依維莫司。
在人血中已檢測到依維莫司的6個主要代謝產物，包括3個單羥基化代謝產物、2個水解開環 產物和1個依維莫司磷脂醯膽鹼共軛化合物。在用於毒理研宄的動物種類中也發現了這些代 謝產物，並顯示代謝產物活性比依維莫司活性約低100倍。

在體外試驗中，依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制劑。10mg/日一次口服給藥後，平均穩態Cmx低於體外抑制Ki值12倍以上。因此， 依維莫司不太可能影響CYP3A4和CYP2D6底物的代謝。

4、排泄

尚沒有在癌症患者中進行專門的排泄研宄。接受環孢菌素治療的移植患者單次口服3mg 放射標記的依維莫司後，80%的放射活性物經糞便排出，5%經尿排泄。在尿和糞便中均沒有 檢測出母體藥物。依維莫司平均消除半衰期約為30小時。

5、穩態藥代動力學

晚期實體瘤患者每日或每周套用依維莫司之後，在每日5至10mg給藥範圍內、每周5至 70mg給藥範圍內，穩態AUC_0-τ與劑量呈比例。在每日給藥方案中於兩周內達到穩態。在每日 和每周給藥方案中，5mg至10mg劑量範圍之間，Cmax與劑量呈比例。在20mg/周及更高劑量 水平時，Cmax增加低於劑量比例。在給藥後1-2小時達到Wx。每日給藥達到穩態時，AUC_0-τ與給藥前谷濃度之間有顯著的相關性。依維莫司的平均消除半衰期大約是30小時。

臨床套用

依維莫司臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術後的排斥反應。其作用機制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用。常與環孢素等其他免疫抑制劑聯合使用以降低毒性。

與西羅莫司相比，依維莫司的藥物代謝動力學更加優越。

依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis）最先研製開發，有片劑和分散片等劑型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領歐洲市場。

此外，除了腎細胞癌，依維莫司也正在進行對神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌症以及結節性硬化症的研究，可作為單一製劑或者與現有的癌症治療方法合用。 作為研究藥物，依維莫司的安全性和有效性還沒有在腫瘤領域完全建立起來，現在正處於嚴格控制和監測進行的臨床試驗階段。這些試驗的設計是為了更好地理解該化合物的潛在效益以及相應的風險。由於臨床試驗的不確定性，現在還不能確保依維莫司可以作為腫瘤適應症的藥品在全球範圍商業出售。

依維莫司目前（2010年）被批准的商品名Certican. 用於預防心臟和腎移植患者的器官排異。Certican在2003年在歐洲首次獲得批准，目前（2010年）在超過60個國家有售。

貯藏

30℃以下貯藏。避光、防潮。
避免兒童誤取。