低分子量肝素鈣注射液

低分子量肝素鈣是一種新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉基本相似。它主要用於預防和治療深部靜脈血栓形成，也可用於血液透析時預防血凝塊形成。

基本介紹

• 外文名稱：Low Molecular Weight Heparin Calcium Injection
• 劑型：注射劑
• 藥品類型：化學藥品
• 規格：0.4ml：4100+AXaIU

適應症

腎靜脈血栓形成,血管外科

用法用量

治療持續時間： 依據血栓栓塞形成危險度來選擇抗凝治療時間。對所有病例，這個治療可輔助其他一些標準的治療方法如下肢用彈力襪，一直到患者能完全走路為止。

對於普外手術，肝素的平均使用時間小於10天。 一些骨科手術尤其是髖關節手術，如果需長時間抗凝治療，可持續使用肝素或隨後口服抗凝藥物。 儘管如此，這些治療中所伴隨的相對危險至今仍未評估。 實驗室監測： 在整個肝素治療過程中，必需監測血小板計數（參見【注意事項】）。

在正常情況下使用時，預防劑量的低分子肝素並不影響激活的部分凝血活酶時間（APTT）。 因此治療中監測該項指標沒有意義，也無需監測抗凝血因子Xa的活性。 治療性用藥 ·對已形成的深靜脈栓塞的治療 對深靜脈血栓形成有任何懷疑，就應儘快用適當的檢測手段予以確定。 使用頻率：每日2次注射，間隔12小時 劑量：每次注射劑量85IU/kg 可依據患者的體重範圍，按0.1ml/10kq的劑量每12小時注射，見下表 當選擇了對應於患者體重的劑量後，應將注射器垂直，調整推桿至所需刻度，從而獲取所需的注射劑量。 應當注意對體重大於100kg或低於40kg的患者，估計用量比較困難，可能出現低分子肝素用量不足或出血症狀，對這些患者應當加強臨床觀察。 治療持續時間：低分子肝素的使用時間不應超過10天，包括用抗VitK製劑平衡的時間(參見【注意事項】監測血小板計數)。

除非禁忌，口服抗凝藥物應儘早使用。 ·治療不穩定性心絞痛和非Q波性心肌梗塞 每日2次皮下注射861U抗Xa因子/kg的低分子肝素（間隔12小時），聯合使用阿司匹林（推薦劑量：在160—325mg的負荷劑量後，口服劑量75—325mg）。 初始的86IU抗Xa因子/kg劑量可通過一次性靜脈推注和皮下注射給藥。 治療時間一般在6天左右達到臨床穩定。依據患者體重範圍調整劑量 因為沒有低分子肝素同溶栓藥物聯合使用的臨床資料，故如有必要進行溶栓治療，建議停止低分子肝素治療，並隨訪患者。 實驗室監測： 在整個肝素治療期間，必需監測血小板計數（參見【注意事項】）。

可能需要測定抗凝血因子Xa的活性（最好使用醯胺分解法）以估計患者個體敏感度，尤其是對臨床上無效，出血或有腎臟損害的患者。在治療第二天肝素注射後3到4小時之間採血檢查，檢測值一般為0.5-1IU抗凝血因子Xa/ml。 血液透析 通過血管注射 對於無出血危險或血透持續4小時左右的患者，應在透析開始時通過動脈端單次注射大約65IU/kg劑量的低分子肝素。 可依據患者體重範圍調整使用劑量 如有必要，可依據患者個體情況或血透技術條件調整使用劑量。如有出血危險，可將標準劑量減半。

不良反應

·根據系統器官分類和發生頻率將不良反應列舉如下 ·使用下列慣例將不良反應根據發生頻率進行分類： 非常常見≥1/10，常見≥1/100和<1/10，不常見≥1/1000和<1/100，罕見≥1/10000和<1/1000，非常罕見<1/10000。

主要禁忌

低分子肝素禁用於下列情況 ·對低分子肝素或低分子肝素注射液中任何賦形劑過敏。 ·有使用低分子肝素髮生血小板減少的病史（參見【注意事項】）。 ·

與止血異常有關的活動性出血或出血風險的增加，除外不是由肝素引起的彌散性血管內凝血。 ·可能引起出血的器質性損傷（如活動的消化性潰瘍）。 ·出血性腦血管意外。 ·急性感染性心內膜炎。 ·接受血栓栓塞疾病，不穩定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療的嚴重腎功能損害(肌酐清除率小於30ml/min)的患者。 一般不適宜在下列情況中使用本藥： ·嚴重的腎功能損害。 ·出血性腦血管意外。 ·未控制的高血壓。 一般不能同以下藥物共同使用（參見【藥物相互作用】） ·乙醯水楊酸（鎮痛、解熱劑量） ·非甾體類消炎鎮痛藥 ·右旋糖酐 ·噻氯匹啶

注意事項

警告： 不同濃度的低分子肝素可能用不同的單位系統（非標準單位或毫克）表示，使用前要特別注意，仔細閱讀相關產品的特別說明。 血小板減少症 由於存在發生肝素誘發血小板減少症的可能，在使用低分子肝素的治療過程中，應全程監測血小板計數。罕見有發生血小板減少症的病例報導，有時很嚴重，可能與靜脈或者動脈血栓有關。在下列情況下該診斷需要被考慮： 血小板減少症 任何有意義的血小板數量下降（達到基礎值的30至50%） 在治療中，原來的血栓情況繼續惡化 在治療中出現血栓 彌散性血管內凝血 在這種情況下低分子肝素治療必須被停止。 這些效應可能為免疫一過敏反應性的，首次治療報導主要發生於治療的第5天和第21天之間，但如果有肝素誘導血小板減少症的病史，可能發生得更早些。 如果有肝素（普通肝素或低分子肝素）治療中發生血小板減少症的病史，必要時才考慮使用低分子肝素治療。在這種情況下，至少每天一次進行仔細的臨床監測和血小板計數評估。如果發生血小板減少症，應該立即中止治療。 如果肝素（普通肝素或低分子肝素）治療中發生血小板減少症，應該考慮使用另一種不同類型的抗血栓藥物進行替代。如果沒有，而又必須使用肝素的話，可以考慮 使用另一種低分子肝素。在這種情況下，至少每日一次監測血小板計數，並儘早終止治療，因為有首發血小板減少症的患者在替代治療後病情繼續發展的報導（見 【禁忌】）。

體外血小板聚集實驗對肝素誘發血小板減少症的診斷價值有限。 當在下列情況下使用低分子肝素時應特別注意，因為它們可能與增加出血風險有關 -肝功能衰竭 -嚴重動脈性高血壓 -消化性潰瘍病史或者其他可能引起出血的器質性損傷 -絨毛膜-視網膜血管疾病 -腦部、脊髓或眼外科手術的術後期 老年人 建議在開始治療前應評價腎臟功能（見【禁忌】）。

高鉀血症 肝素能抑制腎上腺分泌醛固酮而導致高鉀血症，尤其是血漿鉀升高或血漿鉀有升高風險的患者，如糖尿病患者，慢性腎功能衰竭的患者，已存在代謝性酸中毒或那些服用可能引起高鉀血症藥物的患者(例如ACEI，NSAIDs)。 治療期間，高鉀血症的風險增加，但通常是可逆的。對有高鉀血症風險的患者應監測血漿鉀水平。 脊髓/硬膜外麻醉/脊髓穿刺和伴隨用藥 放置硬膜外導管或合併使用可能影響止血的其他藥物如NSAIDs，血小板抑制劑或其他抗凝藥物會增加脊髓/硬膜外血腫的風險。外傷或反覆硬膜外或脊髓穿刺也會增加風險。因此，下列情況下應該對個人受益/風險經過謹慎評估後再決定是否合用一種神經軸麻醉劑和抗凝藥物治療 ·對於已經使用抗凝藥物治療的患者，使用神經軸麻醉劑的益處和風險必須經過謹慎權衡。 ·對於計畫使用神經軸麻醉進行選擇性外科手術的患者，必須謹慎權衡使用抗凝藥物的益處和風險。 對於進行腰穿，脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外導管或穿刺針的插入或去除之間應該有足夠的間歇時間。 應該經常監測患者有關神經損害的症狀和體徵。如果發現神經損傷，必須進行緊急治療。 水楊酸，非甾體消炎和抗血小板藥物 在預防或治療靜脈性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中發生凝血時，不建議合併使用阿司匹林，其他水楊酸類藥物，非甾體類抗炎藥物以及抗血小板藥物，因為這些藥物可能增加出血的風險。當這些聯合用藥不可避免時，應進行謹慎地臨床和生物學監測。 在治療不穩定心絞痛以及非Q波心肌梗塞的臨床研究中，每日給予低分子肝寨和325mg阿司匹林。（見【用法用量】） 乳膠過敏 預灌裝注射器的針頭防護裝置含有無水天然乳膠橡膠，對乳膠敏感的人有可能發生過敏反應。 使用注意事項： 給藥途徑 不能肌肉注射。 在缺乏可靠治療方案的情況下，脊柱或硬膜外麻醉時應尤其小心。 使用/處理說明 見【用法用量】。

低分子肝素使用前應肉眼檢查是否有任何顆粒物質以及是否發生變色。如果注意到任何改變，該溶液應丟棄。 注射器只供一次性使用，每個注射器內未使用部分必須丟棄。該溶液不能與其它製劑混合或被再次分發。使用後必須將針尖防護裝置滑過暴露的針頭，使針頭被完全蓋住，然後就能適當地處理注射器。 實驗室監測 血小板計數 對於使用低分子肝素的患者，同樣有發生肝素誘導或與免疫有關的嚴重的血小板減少症的危險，偶有血栓形成。這些情況通常發生在治療的第5到第21天之間（最可能發生在第10天）。 對於曾有過肝素相關的血小板減少症病史的患者，發生上述情況的時間可能提前。因此，在病史詢問時需系統地尋找上述危險因素。此外，再次使用肝素後上述症狀復發的危險性可能持續幾年，也可能不確定。因此，無論對何種適應症或使用劑量，血小板計數監測是必需的。

可能有三種情況

1、無肝素相關血小板減少症史的患者 治療前測定血小板計數，然後每星期兩次，持續21天。此後，對於需要延長肝素治療時間的病例，每星期測定血小板計數，直到治療結束。 實際上，任何血小板數量明顯下降（達到基礎值的30%—50%），即便是在臨界值上，就應視為一個危險的信號。如果血小板計數減少，對任何病例需採取下列措施： ·立即核實血小板數量； ·如果確認血小板數量已下降或在對照檢查中有進一步下降，暫停使用肝素治療； ·如果此時需要繼續預防性的抗血栓治療，可改用口服抗凝劑治療。

2、有肝素相關血小板減少症病史的患者 無論先前發生肝素相關血小板減少症同再次使用肝素的時間間隔如何，無論以前使用何種肝素劑型，復發可能在很短時間內就可發生，通常是非常嚴重的。可作體外血小板凝集試驗，但它沒有足夠的敏感度，因而不具有絕對的預測價值。 因此，需要採取以下措施： ·無論是否可能，使用其它抗血栓藥物。 ·如果決定使用低分子肝素，從第一天起就要加強臨床和實驗室監測（至少每天測定一次血小板數量），儘量將治療時間縮短，如有必要，立即開始抗維生素K治療。 ·使用特殊的血液學檢測方法。

3、肝素相關的血小板減少症急性期 在所有病例，這種情況都作為急症。 遇到這種病例，可以不依據血小板體外凝集試驗結果進行處理，因為這種試驗只在一些特殊的化驗室才能做，而且至少要延遲幾個小時才有結果，這主要的危險在於延長與血小板減少症有關的肝素治療時間，並有發生血栓的危險。 ·如果必需繼續進行肝素治療：在這種例外的情況下，可嘗試換用不同的低分子肝素來治療。儘管如此，即使體外交叉凝集試驗是陰性的，延長或加劇血小板減少症和/或血栓形成仍可能發生。 ·如果可以避免繼續使用肝素：需立即替代用口服抗凝藥物，用抗維生素K製劑取得平衡後才可使用抗血小板製劑。 ·用口服抗凝藥物替代肝素治療：逐步加強臨床和實驗室監測（用INR表示凝血酶原時間）來控制口服抗凝藥物的效果。 因為達到抗維生素K最大藥效前有潛伏期，所以肝素應維持足夠長的時間確保INR維持在期望的治療範圍內，例如在2到3之間。 ·

測定抗凝血因子Xa活性 有效治療：測定抗凝血因子Xa活性以確定患者個體敏感度，尤其是對臨床治療無效、出血或腎功能損害的病例；通常是在治療的第2天，注射後第3到第4小時之間採血，可接受的治療範圍通常在0.5—1.0IU抗Xa/ml。 血液透析：當抗凝血因子Xa活性低於0.4IU/ml或高於1.2IU/ml時調整使用劑量。 危險情況 在有肝、腎功能不全，胃潰瘍或其它任何易出血的器質性病變，脈絡膜視網膜血管病史的情況下，腦部或脊髓手術之後應小心使用速碧林。 藥劑學特性 不相容性 不能與其它製劑混合 對駕駛和機械操作的影響 無影響 腎功能損害 已知低分子肝素主要通過腎臟排泄，故腎臟損害患者可增加低分子肝素暴露程度（見【藥代動力學】）。

腎功能損害的患者其出血風險增加，應謹慎治療。對於肌酐清除率在30-50ml/min的患者，減少藥量是否合適應根據醫生對具體患者出血和血栓栓塞風險的評估而決定。 血栓栓塞症的預防 輕度腎功能損害的患者不需要減少劑量(肌酐清除率大於或等於10ml/min)。 中重度的腎功能損害與低分子肝素的暴露程度增加有關。這些患者血栓栓塞症和出血的風險增加。 如果考慮到中度腎功能損害患者(肌酐清除率大於或等於30ml/min以及小於50ml/min)中發生出血和血栓栓塞症的各種風險因素，處方醫生認為劑量減少是合適的，該劑量應減少25-33%(見【藥代動力學】)。

嚴重腎功能損害的患者應將藥物劑量減低2s-33%（肌酐清除率小於30ml/min）（見【藥代動力學】）。

治療血栓栓塞症，不穩定心絞痛和非Q波心肌梗塞 輕度腎功能損害的患者不需要減少劑量（肌酐清除率大於或等於50ml/min）。中重度的腎功能損害與低分子肝素的暴露程度增加有關。這些患者血栓栓塞症 和出血的風險增加。如果考慮到中度腎功能損害患者（肌酐清除率大幹或等於30ml/min以及小於50ml/min）中發生出血和血栓栓塞症的各種風險因 素，處方醫生認為劑量減少是合適的，該劑量應減少25-33%（見【藥代動力學】）。

低分子肝素禁用於嚴重腎功能損害的患者（見【藥代動力學】）。

藥物過量

出現過量情況時，可靜脈注射鹽酸魚精蛋白或硫酸魚精蛋白中和本品作用。1mg鹽酸魚精蛋白中和1.66IU本品，即0.6ml魚精蛋白（625抗肝素單位）中和本品0.1ml（1000IU）。魚精蛋白1ml=10mg，魚精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Ⅹa活性，約中和60%。雖然預防治療無需監測，但應嚴防嚴重腎衰竭。注射後3-4小時抗因子Xa活性水平不應超過0.3IU/ml。

藥理毒理

低分子量肝素鈣（以下簡稱本品）是一種新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉基本相似。普通肝素可分離抗血栓活性和抗血凝活性，血漿中凝血酶（即因子Ⅱa）活性與血凝關係密切，因子Xa活性與血栓形成關係較密切。由於本品抗因子Xa活性與抗因子Ⅱa活性之比值為2.5-5.0，而普通肝素為1.0左右，因此，本品對體內、外血栓，動、靜脈血栓的形成有抑制作用，本品能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物，和纖溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和和對血小板功能亦無明顯影響。本品對血栓溶解有間接協同作用，可用於治療已形成的深部靜脈血栓。預防性抗血栓治療只需每天皮下注射一次，一般不需實驗室監測。本品無三致（致突變，致畸胎，致癌）毒性。給小白鼠靜脈注射和皮下注射本品的LD50分別為1655mg/kg和3764mg/kg。

藥理作用

低分子量肝素鈣具有明顯的抗Ⅹa因子活性，藥效學研究表明低分子量肝素鈣對體內、外血栓，動脈血栓的形成有抑制作用，而對凝血和纖溶系統影響小。產生抗栓作用時，出血可能性較小。

藥代動力學

本品的藥代動力學參數由測定血漿抗因子Xa活性來確定，皮下注射後3小時達到血漿峰值，隨後逐漸下降，直至用藥後24小時仍可監測到，消除半衰期約3.5小時（而靜脈注射為2.2小時）。皮下注射的生物利用度98%，而肝素只有30%。皮下注射或靜脈注射本品後導致血漿抗因子Xa活性劑量依賴地增加，多數情況下不存在明顯的個體差異，故能按體重給藥。靜脈注射的最高血漿抗因子Xa活性大約是皮下注射的3倍。本品在肝臟代謝，主要由腎臟消除。本品不能透過胎盤。