《以脂肪酸合成酶為靶標的新型抗腫瘤藥物研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王曉奎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：以脂肪酸合成酶為靶標的新型抗腫瘤藥物研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王曉奎
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
脂肪酸合成酶（FAS）作為體內脂肪酸生物合成過程中的關鍵酶，是近來研究抗腫瘤藥物的熱點靶標之一，正常情況下其主要在肝臟及脂肪組織中表達。而在多種臟器腫瘤細胞中，FAS表達都異常升高，導致了腫瘤細胞中內源性脂肪酸生物合成的活躍，為腫瘤細胞生長提供能量和物質來源，支持了癌細胞的存活和旺盛分裂，是其重要的惡性表型之一。並且其表達強度與腫瘤的惡性程度密切相關，是癌細胞發生髮展的標誌分子。我們的前期工作已經獲得了一類高活性的FAS抑制劑，並且證明其對腫瘤細胞有很好的促凋亡作用；我們還發現其能有效的增強Bcl-2抑制劑的抗腫瘤活性，具有很好的協同作用。因此，本課題旨在發現更為優秀的新結構FAS抑制劑，並通過對其進行深入的抗腫瘤活性及與其它抗腫瘤藥物的協同作用研究，有望為癌症的預防、診斷、治療及生物學機理研究提供一條新的途徑。
結題摘要
本課題旨在研究以脂肪酸合成酶為靶標，設計、合成新結構的抗腫瘤活性化合物，研究其抗腫瘤機制，以及與其他機製藥物聯合用藥的評價及機制研究，通過課題的實施，基本實現了課題預計的研究目標，取得的主要結果為： 1、將前期獲得的100餘個FAS抑制劑進行了抗腫瘤活性篩選，根據篩選結果對靶標活性位點的結構特徵進行了最佳化，獲得了更為精確的篩選機虛擬活性評價模型；通過基於配體的骨架躍遷及結構轉化，設計了多種新結構母核，根據虛擬篩選結果，選定了3類母核進行了化學合成，共合成了新結構化合物106個，均經過MS、H-NMR、C-NMR及二維相關譜等結構確證。 2、構建了基於HL60及HLF細胞的評價體系，化合物進行了抗腫瘤活性細胞學評價，結果表明先導化合物S8對HL60細胞具有明顯的抑制活性（IC50為2.56um，SI為9.26）。另外，新結構化合物中有多個化合物HL60細胞抑制活性及SI值優於S8，化合物TU0426為目前獲得的最佳化合物，其HL60細胞抑制IC50為0.26um，SI值達到96.6。我們使用高內涵活細胞成像平台對優選化合物TU0426進行十多種常規的腫瘤細胞系進行高內涵篩選，結果表明其對多種腫瘤細胞株均體現出較高的抑制活性。 3、我們研究了優選化合物對Hela細胞生長曲線、細胞形態、Annexin V&PI雙染色、Hochest33342&PI雙染色以及其對HepG2細胞周期的影響等試驗，比較詳細的進行了其抗腫瘤機制的研究。結果表明：FAS抑制劑的抗腫瘤機制主要為誘導腫瘤細胞的調亡作用，其通過抑制細胞內源性脂肪酸的合成，導致腫瘤細胞周期在G2-M期發生阻斷，從而導致細胞凋亡。 4、BCL-2抑制劑Z18可誘導腫瘤細胞發生細胞自噬，而FAS抑制劑S8可增加Z18的細胞毒性及增加細胞對Z18的敏感性，且這種增敏作用於S8具有明顯的計量依賴關係；S8並未參與到Z18誘導的細胞自噬反應中，S8與Z18聯合用藥促進腫瘤細胞死亡與細胞自噬的抑制與否無明顯的影響。我們推測在聯合用藥過程中，S8可能通過與自噬無關的其他通路促進Z18誘導的細胞發生壞死，可能存在更為複雜的分子機制，還有待進一步的研究。
