基本介紹
- 中文名：代謝拮抗物
- 外文名：Antimetabolite
- 分類：抗核苷、抗谷氨醯胺代謝物等
- 作用機理：結構相似性
- 套用：抗癌藥物的醃製
定義,分類,作用機理,
定義
代謝拮抗物即在化學結構上與新陳代謝物或維生素相類似，但在生物作用上卻與後者相對抗。在代謝過程中，新陳代謝物與代謝掊抗物相互競爭，而代謝拮抗物常獲得勝利。核苷酸的代謝拮杭抗物有嘌呤、嘧啶、胺基酸和葉酸等的類似物。它們通過競爭性抑制作用來干擾核苷酸的合成，從而抑制核酸的合成。臨床上常用某些代謝拮抗物作為腫瘤藥物或傍瘩抑制劑。
核酸在調節細胞生長方面起餚極重要的作用。不論白血病細胞或是正常組織細胞，其核酸的生物合成和所需求的酶系統都是相同的，所不同的只是數量上的多少。近年來，學者們一直在尋找一些能使核酸破壞或抑制共生物合成的化學物來治療各種白血病。隨著對白血病細胞代謝的逐漸了解，代謝拮抗物就應運而生。依靠共結構上的少許差異，使核酸合成受到障礙，因而間接影響白血病細胞的生成。在代謝拮抗物最初研究的系葉酸拮抗物。
分類
抗核苷代謝物
抗核苷代謝物為多種多樣微生物產生的無色化合物，由於與腺嘌呤核苷的鹼基或核糖部分的結構上存在微小差異，因而能以不同方式干擾和抑制核酸的生物合成。其中桑黴素(sangivamycin)和塊黴素(lubercidin)曾在臨床試用，它們是腺嘌呤核苷類似物；嘧啶核苷的類似物有小豆黴素(showdomycin)、5—氮雜胞核苷(5—azacytidine)等。屬於核苷抗代謝物的還有氨醯核苷類抗生素，其特徵為具有被氨醯基取代了羥基的核糖結構，如嘌呤黴素(puromycin)。雖然嘌呤黴素對癌症病人效果不好，但由於它具有與氨醯基S—RNA的腺核苷末端相似的結構，能特異性抑制細胞蛋白的合成，因而是分子藥理學的重要研究工具。
抗谷氨醯胺代謝物
抗谷氨醯胺代謝物作為氨基的提供者，谷氨醯胺在核酸的生物合成中起重要作用。已經發現的抗谷氨醯胺代謝的抗生素都是重氮脂肪酮。這類不平凡的天然產物都是易溶於水的淺黃綠色物質，在波長245nm和275nm處有紫外吸收峰，抗谷氨醯胺代謝的抗生素由重氮絲氨酸(azaserine)和重氮亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L—norleucin，DON)構成基本結構。早期的臨床結果表明，重氮絲氨酸對於霍奇金病和兒童急性白血病等有短暫的療效，而重氮亮氨酸對黑色素瘤和淋巴瘤等腫瘤的效果不理想，但這兩個抗生素對治療絨毛膜上皮癌是有價值的。
抗天冬氨酸代謝物
該類抗腫瘤抗生素與L—天冬氨酸對抗而抑制核苷的生物合成。放線菌產物有亞硝羥基丙氨酸(alanosine)。
L—天冬醯胺酶和L—谷氨醯胺酶
自發現豚鼠血清中的L—天冬醯胺酶(L—asparaginase又名crasnitin)能治療小鼠淋巴瘤後，在世界範圍內廣泛地進行了從微生物來源尋找這種酶。研究發現，儘管包括真菌、酵母和細菌在內的許多微生物都能分泌這種酶，但證明有抑制腫瘤活性的L—天冬醯胺酶僅產自大腸桿菌等，且以大腸桿菌製得的這種酶研究最深入，使用最普遍。L—天冬醯胺酶能使L—天冬醯胺分解為L—天冬酸和氨，因而抑制了對必需的L—天冬醯胺本身不能合成或合成能力很差，而又不能以L-天冬氨酸代替的腫瘤細胞。臨床使用這種酶，對兒童急性淋巴細胞性白血病有效率達50%一60%，並用重氮絲氨酸療效更顯著。缺點是容易產生耐藥性、變態反應、嚴重免疫抑制作用。
L—谷氨醯胺是腫瘤細胞的必需胺基酸。已經證明，由革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌產生的L—谷氨醯胺酶(L-glutamlnase)對實驗腫瘤有——定程度抑制作用，若與L—天冬醯胺並用療效尤為顯著。
作用機理
核苷酸的代謝拮抗物有嘌呤、嘧啶、胺基酸及葉酸等類似物，其作用主要是競爭性抑制核苷酸合成過程中的酶活力來干擾或阻斷核苷酸的合成。因此，其中有些代謝拮抗物可作為抗腫瘤藥物或免疫抑制劑而套用於臨床。
嘌呤、嘧啶類似物
1．嘌呤類似物
具有抗癌作用的瞟呤類似物有多種，如6一巰基嘌呤(6-MP)、8-氮雜鳥嘌呤(8AG)，6一巰鳥瞟呤(6TG)等。其中6-MP在臨床上套用最廣。6-MP的化學結構與次黃瞟呤相似，僅在次黃嘌呤分子中6位一OH基被一SH基取代。在體內6-MP可生成6一巰基瞟呤核苷酸，後者可抑制IMP向AMP和GMP的轉變，所以6-MP可以抑制DNA鄱RNA的合成。6一巰基嘌呤核苷酸還可通過反饋抑制瞟呤核苷酸從頭合成途徑中的限速酶——醯胺轉移酶活力，從而干擾嘌呤核苷酸的從頭合成。此外6-MP還能直接通過競爭性抑制作用影響次黃嘌呤鳥瞟呤磷酸核糖轉移酶活力，從而抑制瞟呤核苷酸的補救合成途徑。總之，6-MP有強烈地抑制嘌呤核苷酸合成的能力，從而影響了DNA、RNA以及蛋白質的生物合成。腫瘤細胞不能合成核酸和蛋白質，就不能生長和增殖。6-MP在臨床上多用於治療急性白血病，對淋巴肉瘤也有療效。
2．嘧啶類似物
嘧啶類似物主要有5一氟尿嘧啶(5-Fu)，其化學結構與胸腺嘧啶相似，在體內5-Fu可轉變成5一氟尿嘧啶核苷酸(5-FuMP)，然後再還原為脫氧核糖核苷酸(5-FdUMP)。5-FdUMP可以抑制dTMP合成酶活力，使dTMP的合成受到阻斷。此外5-1甲u還可以6一FUMP的形式直接摻入RNA分子，破壞了RNA的正常功能。在臨床上用於治療消化道癌(肝癌、胃癌、結腸癌、直腸癌)及乳腺癌。 、
胺基酸類似物
胺基酸類似物有氮雜絲氨酸及6一重氮-5-氧正亮氨酸等，它們的結構與谷氨醯胺相似，可以干擾嘌呤核苷酸合成過程中谷氨醯胺的利用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成，所以這些胺基酸類似物有抑癌作用。
葉酸類似物
氨蝶呤及氨甲蝶呤(MTX)都是葉酸類似物，它們能競爭性抑制二氫葉酸還原酶活力，使葉酸不能還原為二氫葉酸(FH2)及四氫葉酸(FH4)。FⅡt是構成疊一碳單位”代謝的輔酶，作為一碳單位的載體。FH4的缺乏影響一碳單位在核苷酸合成過程中的利用，因此嘌呤核苷酸不能合成，dUMP也不能甲基化生成dTMP，以致核酸合成受阻。臨床上常用於治療各種急性白血病和絨毛膜上皮細胞癌。
綜上所述，這些代謝拮抗物都可以作為抗癌藥物，但特異性均較差，雖然能抑制腫瘤細胞的生長，但對正常細胞的增殖也有抑制作用，故毒性較大。
