代謝型γ-氨基丁酸受體調控衰老精細機制研究

《代謝型γ-氨基丁酸受體調控衰老精細機制研究》是依託華中科技大學，由劉劍峰擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：代謝型γ-氨基丁酸受體調控衰老精細機制研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：劉劍峰
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

衰老是多因素協同引起的生命漸趨弱化的過程， 揭示衰老機制是當前研究的熱點。研究證實，IGF-1信號通路與衰老過程密切相關。我們近期發現，代謝型γ-氨基丁酸受體（GABABR）能夠轉激活IGF-1R而劫持IGF-1介導的信號通路。 最近利用線蟲模式生物，我們證實GABABR參與調控衰老過程，這是首次發現神經遞質的受體可以參與調控衰老進程，但具體機制不詳。研究報導，GPCR能夠調節瞬時受體電位通道V（TRPV通道），而TRPV通道亦能通過調節IGF-1通路影響線蟲的壽命，但GABABR是否具有同樣的效應還未可知。鑒於此，本課題將線上蟲模式生物中針對GABABR與IGF-1R和TRPV通道間的相互作用網路調控衰老的機制展開深入研究， 進一步在小鼠原代神經細胞上探求該網相互作用的具體作用機制及進化過程中的保守性， 建立針對該相互作用的細胞水平的篩選模型，篩選出特異性強、毒副作用低的抗衰老藥物。

結題摘要

衰老是多因素協同引起的生命漸趨弱化的過程， 揭示衰老機制是當前研究的熱點。本項目圍繞核心問題代謝型γ-氨基丁酸受體（GABABR）調控衰老的精細機制展開研究，以線蟲為模式生物研究了GABABR調控衰老的信號途徑，通過對哺乳動物GABABR的抗衰老功能驗證，初步說明該途徑在不同物種間具有保守性，在此基礎上搭建特異靶向GABABR的抗衰老藥物篩選平台，開展了以GABABR為靶點的高效低毒小分子藥物的篩選鑑定工作。以上述工作為核心，從三個層次拓展了神經系統膜受體的生理機制以及靶向性藥物開發工作。首先以線蟲為模式生物研究了神經系統重要膜受體（LITE-1，TRPA-1等）在神經感受與壽命調節中的分子機制與遺傳調控網路；然後在細胞水平研究了膜受體的下游信號通路及生理功能，最後對以GABABR為代表的C族GPCR的不同功能域間的變構效應進行研究，分析其精細的激活機制，為以之為靶點的小分子藥物設計與篩選奠定基礎。項目資助在Cell、Cell Metabolism、Neuron、Nature Chemical Biology、Nature Communications、PNAS、Cell Reports等高水平國際期刊上發表SCI論文21篇，培養博士碩士研究生及博士後8名，召開中法國際會議四屆。為推動神經系統膜蛋白在神經感受與壽命調節中的機制研究與藥物開發作出了貢獻。