他唑巴坦（Tazobactam）化學名為（2S,3S,5R）-3-甲基7-氧代-3-（1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物，白色或類白色粉末或結晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性。在二甲基甲醯胺中易溶，在甲醇或丙酮中微溶，在乙醇或水中微溶或極微溶解。分子式為C10H12N4O5S，分子量為300.29100，密度為1.92 g/cm3，沸點為707.1ºCat 760 mmHg。
基本介紹
- 中文名：他唑巴坦
- 外文名：Tazobactam
- 拼音：Tazuobatan
- 分子式：C10H12N4O5S
化合物簡介,基本信息,物化性質,生產方法,方法1:,方法2:,用途,藥典標準,主要活性成分,性狀,比旋度,鑑別,檢查,含量測定,化合物藥品說明,藥品名稱：,成份：,性狀：,適應症：,用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,藥理毒理：,藥代動力學：,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：他唑巴坦
中文別名：2α-甲基-2β-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青黴烷碸-3α-羧酸;三唑巴坦;三唑烷碸;
英文名稱：Tazobactam
英文別名：TAZOBACTAM;Tazobactan acid;TAZOBACTANACID;Tazobactam;
YTR-830H;
CAS號：89786-04-9
分子式：C10H12N4O5S
分子量：300.29100
結構式：
精確質量：300.05300
PSA：130.84000
物化性質
外觀與性狀：白色或灰白色粉末
密度：1.92 g/cm3
沸點：707.1ºCat 760 mmHg
閃點：381.4ºC
折射率：1.817
儲存條件：0-5ºC儲存。
生產方法
方法1:
以舒巴克坦為原料,經酯化保護羧基,再和疊氮鈉反應,在3位的一個甲基上引入疊氮基。和乙酸乙烯酯反應,形成三唑化合物,最後氫解脫去保護基,得到三唑巴坦。
方法2:
以6-APA為原料,經重氮化、溴化,在6位引入溴。過氧乙酸氧化,再酯化後,在鋅的作用下脫去溴。然後和三甲基矽基三唑化合物反應,引入三唑化合物,高錳酸鉀氧化,最後水解得三唑巴坦鈉。
用途
β-內醯胺酶抑制劑,第三代抗菌強增效劑,與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間 。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯合使用時,產生明顯的協同作用,廣泛用於治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血症等,比已使用的其它抗菌複合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應症,克服耐藥性顯示了巨大優勢。
藥典標準
主要活性成分
（2S,3S,5R）-3-甲基7-氧代-3-（1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物。按無水物計算，含他唑巴坦（C10H12N4O5S）應為98.0%～102.0%。
性狀
白色或類白色粉末或結晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性。在二甲基甲醯胺中易溶，在甲醇或丙酮中微溶，在乙醇或水中微溶或極微溶解。
比旋度
取本品，精密稱定，加甲醇－水（1：1）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定，比旋度為+127°至+139°。
鑑別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與他唑巴坦對照品的圖譜（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）一致。
檢查
酸度 取本品，加水製成每1ml中含2.5mg的溶液，超聲使溶解，依法測定，pH值應為2.0～2.5。溶液的澄清度與顏色 取本品5份，分別加5%碳酸氫鈉溶液溶解並稀釋製成每1ml中含0.1g的溶液，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色4號標準比色液比較，均不得更深。有關物質 取本品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含5.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的25%,精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（1.0%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%）。殘留溶劑 二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯與甲基異丁基酮 取本品約0.1g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲醯胺2ml使溶解，密封，作為供試品溶液；精密稱取二氯甲烷約15mg，丙酮、乙醇、乙酸乙酯和甲基異丁基酮各約125mg，置同一50ml量瓶中，加二甲基甲醯胺稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用二甲基甲醯胺稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第二法）測定。以100%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱。起始溫度為40℃，維持10分鐘，再以每分鐘40℃的速率升溫至100℃，維持1分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為50℃，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，含二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯和甲基異丁基酮均應符合規定。水分 取本品，照水分測定法測定，含水分不得過1.0%。熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈－0.03mol/L磷酸二氫鉀溶－10%四丁基氫氧化銨溶液（190：795：15）（用磷酸調節pH值至4.0）為流動相，檢測波長為230nm。稱取他唑巴坦對照品約25mg，置25ml量瓶中，加0.01mol/L氫氧化鈉溶液10ml，30℃放置30分鐘，用0.01mol/L鹽酸溶液中和，加流動相至刻度，搖勻，用磷酸調節pH值至4.0，作為系統適用性試驗溶液。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按他唑巴坦峰計算不低於3500，拖尾因子應不大於1.5，他唑巴坦峰與最大雜質峰之間的分離度應不小於10，他唑巴坦峰與相鄰雜質峰、最大雜質峰與相鄰雜質峰間的分離度均應符合要求。
測定法
取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取他唑巴坦對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
化合物藥品說明
藥品名稱：
【通用名稱】 注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉
【英文名稱】 Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for Injection
【漢語拼音】 Zhu She Yong Pai La Xi Lin Na Ta Zuo Ba Tan Na
成份：
本品為複方製劑，其組份為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉(哌拉西林( C23H27N5O7S)和他唑巴坦(C10H12N4O5S)標示量之比為 4：1)處方中無輔料。
性狀：
本品為白色或類白色粉末，無臭，味苦，極具引濕性。
適應症：
適用於對本品敏感的葡萄球菌屬、大腸菌屬、枸緣酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、普羅韋德斯菌屬、綠膿菌屬引起的敗血症、複雜性膀胱炎、腎盂腎炎。
用量：
本品可靜脈推注或靜脈滴注。
靜脈推注時，溶於滅菌注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中，緩慢注射。靜脈滴注時不使用滅菌注射用水，可使用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液。
成人每天用量為2.5-5.0g，分2次靜脈推注或靜脈滴注。兒童每天60-150mg/kg，分3-4次靜脈推注或靜脈滴注。成人每天用藥量不超過5.0g。
腎功能不全患者，需要在用藥量、用藥間隔等方面適當調節，謹慎用藥；例如成人從1.25g開始用藥。
不良反應：
- 本品常見不良反應有：
1)皮膚反應：皮疹、類過敏症狀（呼吸困難、哮喘樣發作、皮膚瘙癢等），要予以充分監測，發現異常時終止用藥，進行適當處理。
2)中毒性表皮壞死症、皮膚黏膜眼症狀群：中毒性表皮壞死症、皮膚黏膜眼症狀群，要隨時監測，發現異常時終止用藥，進行適當處理。
3)急性肝炎、肝功能壞死、黃疸：有時出現急性肝炎、天冬門胺基酸轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶升高等引起的肝功能損傷、黃疸，因此要定期檢查，用藥期間應定期監測，發現異常時終止用藥，進行適當處理。
4)急性腎功能不全，間質性腎炎：有時出現急性腎功能不全，間質性腎炎等嚴重腎功能障礙，因此要定期進行充分觀察，給與充分注意，發現異常時終止用藥，進行適當處理。
5)全血球減少，無顆粒細胞症、血小板減少症、溶血性貧血：有時候出現全血球減少，無顆粒細胞症、血小板減少症、溶血性貧血（初期症狀：發熱、咽喉疼痛、皮下或黏膜出血、貧血、黃疸等），用藥期間應定期監測，發現異常時終止用藥，進行適當處理。
6）偽膜性腸炎：有時出現伴有便血的假膜性腸炎等嚴重大腸炎，當有腹瀉、腹痛時應立即終止用藥，進行適當處理。
7）間質性肺炎、PIE症狀群：有時出現間質性肺炎（不足0.1%）、PIE症狀群（出去症狀：咳嗽、呼吸困難、胸部X射線異常、嗜酸性粒細胞增多等），當發現這些症狀時，應終止用藥，並用副腎皮質激素等進行適當處理。
8）橫紋肌溶解症：有時出現伴隨劇烈腎功能惡化的橫紋肌溶解症，所以在出現肌肉疼痛、乏力、CK（CPK）值上升及血尿中血紅蛋白上升時應終止用藥，進行適當處理。
9）此外，本品尚可見下列不良反應：維生素K缺乏症（低凝血酶原血症狀、初學傾向等），維生素B類缺乏症狀（舍類、口腔炎、食欲不振、神經炎等） - 不良反應症狀及比例
禁忌：
對青黴素類、頭孢菌素類抗生素或β內醯胺酶抑制藥過敏者禁用。
注意事項：
- 在使用本品前，應詢問患者對青黴素類藥物，頭孢類藥物、β-內醯胺酶抑制劑有無過敏史，並進行皮膚敏感試驗，呈陽性者禁用;
- 對口服攝取不良的患者或非經口服營養的患者、全身病情惡化的患者、因不能通過飲食攝取維生素K，擔心有維生素K缺乏症，所以要充分進行觀察。
- 有出血因素的患者，使用本品有增加出血的可能，應予以注意。
- 肝功能不全的患者，應注意對血藥濃度的觀察。
- 使用本品應定期做血液、肝功能及腎功能檢查。
- 使用時的注意事項:
1)溶解後立即使用。
2）本品與氨基糖苷類抗生素（妥布拉黴素）合用時會使氨基糖苷類抗生素活性降低，所以本品和氨基糖苷抗生素配伍使用時，要使用分別給藥的方法。
3）因為本品和下列輸液配伍時，3小時後效價明顯降低，所以應避免與其配伍：強力MoriaminS（一種高濃度胺基酸製劑）、MoripronF(谷氨酸、賴氨酸煙醯胺、維生素B2、B6的複合製劑)、木糖醇製劑。
4)本品和呋氟脲嘧啶、維生素C注射液配伍時，3小時後效價明顯降低，所以配好後應立即使用。
5）本品與下列製劑配伍後在6-24小時出現結晶現象，因此配伍後應立即使用。配伍試劑：潘生丁注射液、Neolamin（二硫硫胺·維生素B2複合製劑）、注射用Vitaneurin（維生素B12、呋喃硫胺、維生素B2、B6的複合製劑）、注射用頭孢拉宗、注射用頭孢磺啶、注射用米諾環素。 - 對臨床檢查結果的影響：
1）使用本品期間用尿糖試藥丸、班氏試劑、斐林試劑等還原試劑測定尿糖時易出現假陽性，要加以注意。
2）有時會出現直接抗球蛋白試驗陽性，要加以注意。
3）本品用於侵襲性麴黴病診斷的血清中麴黴原半乳甘露聚糖的檢查中有時呈假陽性，要加以注意。 - 其他注意事項
1）在國外有囊胞性纖維症患者對哌拉西林過敏性高的報導。
2）有與becronium（肌遲緩藥）並用時引起肌遲緩作用延長的報導。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
- 尚未確定妊娠期間用藥的安全性，因此孕婦及計畫懷孕者慎用。
- 動物（大鼠）實驗表明本品在乳汁中有排泄，因此哺乳期婦女用藥時應暫停哺乳。
兒童用藥：
- 低體重出生兒、新生兒用藥的安全性尚不清楚。
- 嬰幼兒（特別是不足一周歲）易發生下痢、便軟，要慎重用藥。
老年用藥：
- 老年患者一般生理功能下降，多易出現副作用，要充分觀察，用藥量從1.25g開始謹慎用藥。
- 老年患者容易因維生素K缺乏引起出血傾向。
藥物相互作用：
如圖：
藥物過量：
大量用藥時，有時會出現痙攣等神經症狀。
藥理毒理：
本品為半合成青黴素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁合成而起抗菌作用，他唑巴坦為β－內醯胺酶抑制藥，對β－內醯胺酶、青黴素酶、頭孢菌素酶及氯亞胺頭孢菌素酶（I型）有抑制作用。本品對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌有抗菌作用；對產β－內醯胺酶和對哌拉西林的耐藥菌有抑制作用。
藥代動力學：
- 血漿中濃度
健康成年人靜脈滴注1小時時，血漿中藥物濃度的變化及藥理學參數如圖1和表1所示，他哆巴坦（TAZ）、哌拉西林（PIPC）在血漿中濃度隨用量的增加而上升。兒童靜脈滴注30分鐘後的血消除半衰期同健康人一樣（圖2和表2）。
2.組織內分布
肺、腎、女性生殖器等器官中分布。
3.代謝
在人的血漿、尿中有非活性代謝產物2-氨基-3-甲基-3-亞磺基-4, -(1H-1,2,3-三唑-1-甲基）酪酸（M-1）及哌拉西林的活性代謝物：哌拉西林的脫乙基產物（DEt-PIPC）。
4.排泄
健康成年人靜脈注射本品2.5g，在24小時內腎排泄率為TAZ:70.8%、M-1:19.4%、PIPC:69.3%、DEt-PIPC:4.5%。小兒患者在用藥6小時內腎排泄率TAZ:43.3～56.9%、PIPC:39.9～56.4%。
5.腎功能不全患者的藥代動力學
腎功能不全的患者，隨著腎功能的下降，哌拉西林、他唑巴坦的半衰期減慢及AUC0～∞增加程度變大，所以，腎功能不全的患者在使用本品時，應按腎功能損傷程度減少用藥量或延長用藥時間。
對於Ccr不到10ml/min的患者，通過血液透析，使哌拉西林、他唑巴坦的半衰期分別恢復為1.5小時和1.7小時。
專家點評
本品為哌拉西林與他唑巴坦的複合製劑。兩藥合用既擴大了抗菌譜，又增強了抗菌活性。哌拉西林/他唑巴坦治療中、重型細菌性感染，用亞胺培南/西司他丁作對照，哌拉西林/他唑巴坦4.5g靜脈滴注，每8～12小時1次，治療下呼吸道、泌尿生殖道、皮膚及軟組織、腹腔內及其他感染，療程7～14天。哌拉西林/他唑巴坦有效率92.59%，治癒率79.63%，細菌清除率91.49%，不良反應發生率4.40%。體外抗菌活性測定表明，哌拉西林/他唑巴坦活性明顯優於哌拉西林，稍較亞胺培南為差，對革蘭陽性菌與阿莫西林/克拉維酸相似，對革蘭陰性菌與頭孢他定相似。哌拉西林/他佐巴坦是一高效、安全、廣譜抗菌藥物，對各種中、重型細菌性感染的療效與亞胺培南/西司他丁相似，兩者副作用發生率相近。哌拉西林/他唑巴坦對下呼吸道、泌尿系細菌感染、尤其是產酶菌引起的感染，臨床療效好且不良反應少，是一種高效、安全的抗菌藥物。
