他克莫司膠囊，適應症為預防肝臟或腎臟移植術後的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術後套用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
基本介紹
- 藥品名稱：他克莫司膠囊
- 藥品類型：處方藥、工傷用藥
- 用途分類：其他免疫抑制劑
警示語,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
警示語
由於免疫抑制，發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加；對細菌、病毒、真菌和原蟲感染包括機會感染在內的易感性增加．本品應由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經驗的醫師處方。服用本品的患者應由配備足夠實驗室設備和醫護人員的醫療機構進行隨訪。負責維持治療的醫師應掌握進行隨訪所需的全部信息。
成份
本品主要成份為他克莫司，化學名稱為：[3S-[3R[E(1S，3S，4S)]， 4S，5R，8S，9E， 12R，14R，15S，16R，18S，19S，26aR]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環氧-3H-吡啶並[2，1-c][1，4] 氧雜氮雜環二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。化學結構式：
分子式：C44H69NO12·H2O
分子量：822.03
性狀
0.5mg：淺黃色硬質膠囊，內容物為白色粉末。
1mg：白色硬質膠囊，內容物為白色粉末。
5mg：灰紅色硬質膠囊，內容物為白色粉末。
1mg：白色硬質膠囊，內容物為白色粉末。
5mg：灰紅色硬質膠囊，內容物為白色粉末。
適應症
預防肝臟或腎臟移植術後的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術後套用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
規格
0.5mg；1mg；5mg。
用法用量
本品的治療需要在配備有充足實驗設備和人員的條件下密切監測。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經驗的醫師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。
不慎、無意或在無監督下的他克莫司膠囊和他克莫司緩釋膠囊之間的轉換是不安全的。這可能導致移植物排斥或增加不良反應發生．包括由於他克莫司全身暴露的臨床相關差異而導致的免疫抑制不足或過度。患者應維持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案進行治療。改變劑型或調整劑量只能在移植專家嚴密的監督下進行。任何劑型轉換後，都需要監測治療藥物，並調整劑量以保證他克莫司的全身暴露前後一致。
以下推薦起始劑量僅作一般指導。普樂可復給藥劑量主要基於對個體患者排斥反應和耐受性的臨床評價輔以血藥濃度監測(參見以下推薦目標全血谷濃度)。如果排斥反應臨床症狀明顯，則應考慮改變免疫抑制治療方案。
普樂可復可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時將膠囊內容物懸浮於水中，鼻飼給藥。(一些移植研究機構報告了鼻飼給藥。)
在術後早期，普樂可復通常與其他免疫抑制劑聯合套用，劑量依所選免疫抑制方案的不同而改變。
給藥方法
推薦每日服藥兩次(如早晨和晚上)。膠囊從泡罩中取出後應立即用液體送服(最好用水)。切勿吞服乾燥劑。
建議空腹或餐前1小時或餐後2～3小時服用膠囊。以使藥物最大吸收。
他克莫司與PVC不相容。用於本品內容物混懸液製備和給藥的導管、注射器和其他設備不能含有PVC。
給藥時限
為抑制移植物排斥、患者需長期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設定。
劑量推薦
成人術後接受口服本品治療的推薦起始劑量：
對肝移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.1～0.2mg/kg，分兩次口服，術後6小時開始用藥。
對腎移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服，術後24小時內開始用藥。
移植術後的劑量調整
通常在移植術後降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯合免疫抑制治療而改用普樂可復單獨治療。移植後患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動力學，可能需要進一步調整劑量。
治療排斥反應
增加本品的劑量、補充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用於控制排斥反應。如果出現中毒徵兆(如明顯的不良反應一見不良反應)，可能需要減少本品的劑量。
由其他治療轉換為普樂可復治療，應以推薦的術後口服起始劑量開始治療。
患者由環孢素轉換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環孢素的血藥濃度過高，應進一步延緩給藥時間。
特殊人群劑量調整
肝損傷患者
對於嚴重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標範圍內。
腎損傷患者
他克莫司藥代動力學不受腎功能影響，因此不需要進行劑量調整。然而由於他克莫司潛在的腎毒性，推薦對腎功能進行嚴密監測(包括連續的血肌酐濃度、肌酐清除率計算和尿量監測)。
兒童患者：參見“兒童用藥”項下。
老年患者：參見“老年用藥”項下。
推薦的目標全血谷濃度
給藥劑量主要基於對每位患者排斥反應和耐受性的臨床評估。他克莫司屬於治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個體間和個體內差異大，因此，移植術後應該監測他克莫司的全血谷濃度。
目前有一些免疫測定方法用於測定他克莫司全血濃度包括半自動微粒酶免疫測定法(MEIA)，以最佳化給藥。將臨床測得的個體濃度值與文獻發表的濃度值比較時，應慎重並考慮所選的測定方法。在目前臨床實踐中，用免疫測定方法來監測全血濃度。
口服給藥時，應在給藥後約12小時左右即在下次給藥前測定谷濃度。全血谷濃度監測頻率根據臨床需要而定。由於普樂可復為低清除率藥物，調整劑量並維持數日，直至血藥濃度達穩態方可進行下一次調整。
肝移植患者：臨床實踐中理想的監測時間為開始服藥後的第2天或第3天，移植術後的前1～2周，每周平均監測3次，以後逐漸減少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。維持治療期應定期監測。
腎移植患者：移植術後的前1～2周，每周平均監測1～2次，以後逐漸減少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。維持治療期應定期監測。
特殊情況下，如肝功能改變、出現副作用、使用能改變他克莫司藥代動力學的藥物等時，必須增加監測頻率。應在劑量調整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用後監測他克莫司全血谷濃度。
臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數患者臨床狀況可控。因此當說明全血谷濃度時要考慮患者的臨床狀況。
肝移植患者：術後1個月內目標全血谷濃度為10～15ng/ml，第2～3個月為7～11ng/ml，3個月後為5.0～8.0ng/ml並維持。
腎移植患者：術後1個月內目標全血谷濃度為6～15ng/ml，第2～3個月為8～15ng/ml，第4～6個月為7～12ng/ml，6個月後為5～10ng/ml並維持。
不慎、無意或在無監督下的他克莫司膠囊和他克莫司緩釋膠囊之間的轉換是不安全的。這可能導致移植物排斥或增加不良反應發生．包括由於他克莫司全身暴露的臨床相關差異而導致的免疫抑制不足或過度。患者應維持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案進行治療。改變劑型或調整劑量只能在移植專家嚴密的監督下進行。任何劑型轉換後，都需要監測治療藥物，並調整劑量以保證他克莫司的全身暴露前後一致。
以下推薦起始劑量僅作一般指導。普樂可復給藥劑量主要基於對個體患者排斥反應和耐受性的臨床評價輔以血藥濃度監測(參見以下推薦目標全血谷濃度)。如果排斥反應臨床症狀明顯，則應考慮改變免疫抑制治療方案。
普樂可復可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時將膠囊內容物懸浮於水中，鼻飼給藥。(一些移植研究機構報告了鼻飼給藥。)
在術後早期，普樂可復通常與其他免疫抑制劑聯合套用，劑量依所選免疫抑制方案的不同而改變。
給藥方法
推薦每日服藥兩次(如早晨和晚上)。膠囊從泡罩中取出後應立即用液體送服(最好用水)。切勿吞服乾燥劑。
建議空腹或餐前1小時或餐後2～3小時服用膠囊。以使藥物最大吸收。
他克莫司與PVC不相容。用於本品內容物混懸液製備和給藥的導管、注射器和其他設備不能含有PVC。
給藥時限
為抑制移植物排斥、患者需長期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設定。
劑量推薦
成人術後接受口服本品治療的推薦起始劑量：
對肝移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.1～0.2mg/kg，分兩次口服，術後6小時開始用藥。
對腎移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服，術後24小時內開始用藥。
移植術後的劑量調整
通常在移植術後降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯合免疫抑制治療而改用普樂可復單獨治療。移植後患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動力學，可能需要進一步調整劑量。
治療排斥反應
增加本品的劑量、補充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用於控制排斥反應。如果出現中毒徵兆(如明顯的不良反應一見不良反應)，可能需要減少本品的劑量。
由其他治療轉換為普樂可復治療，應以推薦的術後口服起始劑量開始治療。
患者由環孢素轉換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環孢素的血藥濃度過高，應進一步延緩給藥時間。
特殊人群劑量調整
肝損傷患者
對於嚴重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標範圍內。
腎損傷患者
他克莫司藥代動力學不受腎功能影響，因此不需要進行劑量調整。然而由於他克莫司潛在的腎毒性，推薦對腎功能進行嚴密監測(包括連續的血肌酐濃度、肌酐清除率計算和尿量監測)。
兒童患者：參見“兒童用藥”項下。
老年患者：參見“老年用藥”項下。
推薦的目標全血谷濃度
給藥劑量主要基於對每位患者排斥反應和耐受性的臨床評估。他克莫司屬於治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個體間和個體內差異大，因此，移植術後應該監測他克莫司的全血谷濃度。
目前有一些免疫測定方法用於測定他克莫司全血濃度包括半自動微粒酶免疫測定法(MEIA)，以最佳化給藥。將臨床測得的個體濃度值與文獻發表的濃度值比較時，應慎重並考慮所選的測定方法。在目前臨床實踐中，用免疫測定方法來監測全血濃度。
口服給藥時，應在給藥後約12小時左右即在下次給藥前測定谷濃度。全血谷濃度監測頻率根據臨床需要而定。由於普樂可復為低清除率藥物，調整劑量並維持數日，直至血藥濃度達穩態方可進行下一次調整。
肝移植患者：臨床實踐中理想的監測時間為開始服藥後的第2天或第3天，移植術後的前1～2周，每周平均監測3次，以後逐漸減少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。維持治療期應定期監測。
腎移植患者：移植術後的前1～2周，每周平均監測1～2次，以後逐漸減少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。維持治療期應定期監測。
特殊情況下，如肝功能改變、出現副作用、使用能改變他克莫司藥代動力學的藥物等時，必須增加監測頻率。應在劑量調整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用後監測他克莫司全血谷濃度。
臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數患者臨床狀況可控。因此當說明全血谷濃度時要考慮患者的臨床狀況。
肝移植患者：術後1個月內目標全血谷濃度為10～15ng/ml，第2～3個月為7～11ng/ml，3個月後為5.0～8.0ng/ml並維持。
腎移植患者：術後1個月內目標全血谷濃度為6～15ng/ml，第2～3個月為8～15ng/ml，第4～6個月為7～12ng/ml，6個月後為5～10ng/ml並維持。
不良反應
由於患者的基礎疾病和同時服用多種藥物，與免疫抑制藥物相關的不良反應通常很難確立。
下述藥物不良反應均為可逆性的或降低劑量後可減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應發生率更低。以下藥物不良反應按照發生頻率山高到低列出：極常見(≥1/10)；常見(≥1/100；<1/10)；少見(≥1/1,000；<1/100)；罕見(≥1/10,000；<1/1,000)；非常罕見(<1/10,000)；未知(從已有的數據不能估算)。
心臟異常
常見 缺血性冠狀動脈疾病、心動過速
少見：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心電圖異常、心率和脈搏異常
罕見：心包積液
非常罕見：超聲心動圖異常
血液和淋巴系統異常
常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常
少見：凝血病、凝血因子分析異常、全血細胞減少、嗜中性白血球減少
罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血症
神經系統異常
極常見：震顫、頭痛
常見：癲癇發作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病變、眩暈、書寫障礙、神經系統失調
少見：昏迷、中樞神經系統出血和腦血管意外、癱瘓和局部麻痹、腦病、語言功能異常、健忘
罕見：肌張力亢進
非常罕見：肌無力
眼部異常
常見：視力模糊、畏光、眼睛不適
少見：白內障
罕見：失明
耳及迷路異常
常見：耳鳴
少見：聽覺遲鈍
罕見：神經性耳聾
非常罕見：聽力受損
呼吸、胸部和縱膈異常
常見：呼吸困難、肺實質異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症
少見：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘
罕見：急性呼吸窘迫綜合徵
胃腸道異常
極常見：腹瀉、噁心
常見：胃腸道炎、胃腸道潰瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良體徵和症狀、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道體徵和症狀
少見：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血澱粉酶升高、胃食管反流、胃排空異常
罕見：腸梗阻、胰腺假性囊腫
腎臟和泌尿異常
極常見：腎損傷
常見：腎衰竭、急性腎衰竭、少尿症、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿系統異常、膀胱和尿道症狀
少見：無尿、溶血性尿毒綜合徵
非常罕見：腎病、出血性膀胱炎
皮膚和皮下組織異常
常見：瘙癢症、皮疹、脫髮、痤瘡、多汗
少見：皮炎、光敏
罕見：中毒性表皮壞死松解症(Lyell's綜合徵)
非常罕見：斯-瓊綜合徵
骨骼肌和結締組織異常
常見：關節痛、肌肉痙攣、肢體疼痛、背痛
少見：關節紊亂
內分泌異常
罕見：多毛症
代謝和營養異常
極常見：高血糖、糖尿病、高鉀血症
常見：低鎂血症、低磷酸鹽血症、低鉀血症、低鈣血症、低鈉血症、體液瀦留、高尿酸血症、食慾減退、厭食、代謝性酸中毒、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、其他電解質異常
少見：脫水、低蛋白血症、高磷酸鹽血症、低血糖
感染和侵染
與其他強效免疫抑制劑一樣，服用他克莫司的患者感染的風險增加(病毒、細菌、真菌和原蟲)。已有的感染可能會加重，也可能發生全身感染或局部感染。接受免疫抑制劑包括本品治療的患者，已有報導與BK病毒相關的腎病和與JC病毒相關的進行性多病灶腦白質病(PML)。
損傷、中毒和操作併發症
常見：原發性移植物功能障礙
已觀察到用藥錯誤，包括不慎、無意或無人監管下本品與他克莫司緩釋膠囊之間的轉換。已經報告一些病例發生了與此相關的移植排斥反應(已有的數據無法估算其頻率)。
良性、惡性和未明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)
接受免疫抑制治療的患者發生惡性腫瘤的風險增加。已報導有良性和惡性腫瘤包括EBV相關的淋巴組織增生和皮膚惡性腫瘤．可能與他克莫司治療相關。
血管異常
極常見：高血壓
常見：出血、血栓和局部缺血、外周血管異常、血管性低血壓
少見：梗塞、肢體深靜脈血栓、休克
一般異常和給藥部位症狀
常見：虛弱、發熱、水腫、疼痛和不適、血鹼性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺障礙
少見：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度不耐受、胸壓迫感、緊張感、感覺異常、血乳酸脫氫酶升高、體重下降
罕見：口渴、跌倒、胸部緊迫感、活動減少、潰瘍
非常罕見：脂肪組織增加
免疫系統異常
接受他克莫司治療的患者中觀察到過敏和過敏樣反應。
肝膽異常
常見：肝酶和肝功能異常、膽汁淤積和黃疸、肝細胞損傷和肝炎、膽管炎
罕見：肝動脈血栓、靜脈閉塞性肝病
非常罕見：肝衰竭、膽道狹窄
生殖系統和乳房異常
少見：痛經和子宮出血
精神異常
極常見：失眠
常見：焦慮、意識錯亂和定向障礙、抑鬱、情緒低落、情緒不穩和障礙、惡夢、幻覺、精神障礙
少見：精神異常。
下述藥物不良反應均為可逆性的或降低劑量後可減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應發生率更低。以下藥物不良反應按照發生頻率山高到低列出：極常見(≥1/10)；常見(≥1/100；<1/10)；少見(≥1/1,000；<1/100)；罕見(≥1/10,000；<1/1,000)；非常罕見(<1/10,000)；未知(從已有的數據不能估算)。
心臟異常
常見 缺血性冠狀動脈疾病、心動過速
少見：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心電圖異常、心率和脈搏異常
罕見：心包積液
非常罕見：超聲心動圖異常
血液和淋巴系統異常
常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常
少見：凝血病、凝血因子分析異常、全血細胞減少、嗜中性白血球減少
罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血症
神經系統異常
極常見：震顫、頭痛
常見：癲癇發作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病變、眩暈、書寫障礙、神經系統失調
少見：昏迷、中樞神經系統出血和腦血管意外、癱瘓和局部麻痹、腦病、語言功能異常、健忘
罕見：肌張力亢進
非常罕見：肌無力
眼部異常
常見：視力模糊、畏光、眼睛不適
少見：白內障
罕見：失明
耳及迷路異常
常見：耳鳴
少見：聽覺遲鈍
罕見：神經性耳聾
非常罕見：聽力受損
呼吸、胸部和縱膈異常
常見：呼吸困難、肺實質異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症
少見：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘
罕見：急性呼吸窘迫綜合徵
胃腸道異常
極常見：腹瀉、噁心
常見：胃腸道炎、胃腸道潰瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良體徵和症狀、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道體徵和症狀
少見：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血澱粉酶升高、胃食管反流、胃排空異常
罕見：腸梗阻、胰腺假性囊腫
腎臟和泌尿異常
極常見：腎損傷
常見：腎衰竭、急性腎衰竭、少尿症、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿系統異常、膀胱和尿道症狀
少見：無尿、溶血性尿毒綜合徵
非常罕見：腎病、出血性膀胱炎
皮膚和皮下組織異常
常見：瘙癢症、皮疹、脫髮、痤瘡、多汗
少見：皮炎、光敏
罕見：中毒性表皮壞死松解症(Lyell's綜合徵)
非常罕見：斯-瓊綜合徵
骨骼肌和結締組織異常
常見：關節痛、肌肉痙攣、肢體疼痛、背痛
少見：關節紊亂
內分泌異常
罕見：多毛症
代謝和營養異常
極常見：高血糖、糖尿病、高鉀血症
常見：低鎂血症、低磷酸鹽血症、低鉀血症、低鈣血症、低鈉血症、體液瀦留、高尿酸血症、食慾減退、厭食、代謝性酸中毒、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、其他電解質異常
少見：脫水、低蛋白血症、高磷酸鹽血症、低血糖
感染和侵染
與其他強效免疫抑制劑一樣，服用他克莫司的患者感染的風險增加(病毒、細菌、真菌和原蟲)。已有的感染可能會加重，也可能發生全身感染或局部感染。接受免疫抑制劑包括本品治療的患者，已有報導與BK病毒相關的腎病和與JC病毒相關的進行性多病灶腦白質病(PML)。
損傷、中毒和操作併發症
常見：原發性移植物功能障礙
已觀察到用藥錯誤，包括不慎、無意或無人監管下本品與他克莫司緩釋膠囊之間的轉換。已經報告一些病例發生了與此相關的移植排斥反應(已有的數據無法估算其頻率)。
良性、惡性和未明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)
接受免疫抑制治療的患者發生惡性腫瘤的風險增加。已報導有良性和惡性腫瘤包括EBV相關的淋巴組織增生和皮膚惡性腫瘤．可能與他克莫司治療相關。
血管異常
極常見：高血壓
常見：出血、血栓和局部缺血、外周血管異常、血管性低血壓
少見：梗塞、肢體深靜脈血栓、休克
一般異常和給藥部位症狀
常見：虛弱、發熱、水腫、疼痛和不適、血鹼性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺障礙
少見：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度不耐受、胸壓迫感、緊張感、感覺異常、血乳酸脫氫酶升高、體重下降
罕見：口渴、跌倒、胸部緊迫感、活動減少、潰瘍
非常罕見：脂肪組織增加
免疫系統異常
接受他克莫司治療的患者中觀察到過敏和過敏樣反應。
肝膽異常
常見：肝酶和肝功能異常、膽汁淤積和黃疸、肝細胞損傷和肝炎、膽管炎
罕見：肝動脈血栓、靜脈閉塞性肝病
非常罕見：肝衰竭、膽道狹窄
生殖系統和乳房異常
少見：痛經和子宮出血
精神異常
極常見：失眠
常見：焦慮、意識錯亂和定向障礙、抑鬱、情緒低落、情緒不穩和障礙、惡夢、幻覺、精神障礙
少見：精神異常。
禁忌
對他克莫司或其他大環內酯類藥物過敏者、對本品任何輔料過敏者。
注意事項
本品應由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經驗的醫師處方。服用本品的患者應由配備足夠實驗室設備和醫護人員的醫療機構進行隨訪。負責維持治療的醫師應掌握進行隨訪所需的全部信息。
移植術後早期應對下列參數進行常規監測：血壓、心電圖、神經和視力狀態、空腹血糖、電解質(特別是血鉀)、肝腎功能檢查、血液學參數、凝血值、血漿蛋白測定。如上述參數發生了臨床相關變化，應考慮調整免疫抑制治療方案。
已觀察到的用藥錯誤，包括因不慎、無意或無監督情況下轉換套用他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊。這可能導致嚴重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或過量而引起的副作用。患者應維持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案。改變劑型或調整劑量方案只能在移植專家嚴密的監督下方可進行。
服用本品期間應避免同時服用含貫葉連翹的草藥製劑或其他草藥製劑，相互作用的風險可能導致本品血濃度的下降和臨床療效的降低。
腹瀉期間他克莫司的血濃度可能發生顯著的改變，推薦在腹瀉發作期間應嚴密監測他克莫司的血濃度。
應避免將他克莫司和環孢素一同服用，對於先前接受過環孢素治療的患者給予他克莫司時應謹慎。
因本品含乳糖。應特別注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。
他克莫司可能引起視力和神經系統障礙，如果本品與酒精同服，可能加劇這種作用。
淋巴瘤和其他惡性瘤
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。風險似乎與免疫抑制的強度和持續時間有關，而與使用的藥物種類無關。
患皮膚癌風險增加的患者平常應穿著防護性衣物，使用保護係數高的防曬油，以限制陽光和紫外線暴露。
曾報導接受免疫抑制治療的器官移植受者中出現移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多數與Epstein Barr病毒(EBV)感染有關。EBV血清學陰性的個體患PTLD的風險似乎最高，該人群包括很多年幼的兒童。
嚴重感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生細菌、病毒、真菌和原蟲感染的風險增加，包括機會感染。這些感染可導致嚴重結果，包括死亡。由於免疫系統過度抑制的危險，增加了感染的易感性，聯合免疫抑制劑治療應謹慎。
多瘤病毒感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生機會感染的風險增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能產生嚴重後果，有時導致死亡。此類感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相關性腎病(PVAN)，JC病毒相關性進展性多病灶腦白質病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中見過該病。
PVAN可導致嚴重的後果，包括腎功能惡化和腎移植物丟失。對患者監測有助於發現有PVAN風險的患者。
曾報導接受普樂可復治療的患者中出現PML病例。PML有時致人死亡，常出現輕偏癱、冷漠、意識模糊、認知缺陷和運動失調。PML的危險因素包括接受免疫抑制劑治療和免疫功能損害。對於免疫抑制的患者，醫生在對報告神經症狀的患者進行鑑別診斷時，應考慮PML，臨床上應諮詢神經科醫生。
對於出現PVAN或PML跡象的患者．應考慮降低免疫抑制。醫生還應考慮降低免疫抑制對於正在發揮功能的同種異體移植物的風險。
巨細胞病毒(CMV)感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生CMV病毒血症和CMV疾病的風險增加。在移植時接受來自CMV血清學陽性供體移植物的CMV血清學陰性移植受者中患CMV疾病的風險最高。應常規提供現有限制CMV疾病的治療方法。對患者監測有助於發現有CMV疾病風險的患者。對於患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，應考慮降低免疫抑制藥物的量。
移植後新發糖尿病
腎、肝和心臟移植的臨床試驗表明普樂可復可引起新發糖尿病。有些患者的移植後新發糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人腎移植患者的風險增加。對於使用普樂可復的患者應密切監測血糖濃度。
腎毒性
和其他鈣調磷酸酶抑制劑一樣，普樂可復可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用吋。急性腎毒性通常大多與進球小動脈血管收縮有關，特徵為血清肌酐升高、高鉀血症和/或尿量減少，這種毒性一般可逆。慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性常常伴隨血清肌酐升高，腎移植物壽命縮短，腎活檢時可見特徵性的組織學變化；慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性的變化一般呈進展性。對腎功能損害的患者應密切監測，因為可能需要減少普樂可復的劑量。對於調整劑量沒反應而血清肌酐持續性升高的患者，應考慮改用另一種免疫抑制治療。
根據報告的與腎功能降低有關的不良反應術語，大約52%的腎移植患者報告了腎毒性，在美國和歐洲隨機試驗中肝移植患者中大約分別有40%和36%的肝移植患者報告腎毒性、在一項歐洲隨機試驗中有59%的心臟移植患者報告腎毒性。
由於潛在的疊加或協同腎功能損害，普樂可復與可能引起腎功能損害的藥物合用時應謹慎。這些藥物包括但不限於：氨基糖甘類、更昔洛韋、兩性毒素B、順鉑、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(如：泰諾福韋)和蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋，茚地那韋)。同樣地，與CYP3A4抑制劑一起使用時也應謹慎，如抗真菌藥(如：酮康唑)、鈣通道阻滯劑(如：地爾硫卓，維拉帕米)和大環內酯類抗生素(如：克拉黴素，紅黴素，醋竹桃黴素)，這些藥物可抑制他克莫司代謝而增加他克莫司全血濃度【見藥物相互作用】。
神經毒性
普樂可復可引起廣泛的神經毒性，尤其是高劑量使用時。最嚴重的神經毒性包括可復性後部腦病綜合徵(PRES)、譫妄和昏迷。已報導使用他克莫司治療的患者出現PRES。指示PRES的症狀包括頭痛、精神狀態改變、癲癇發作、視覺障礙和高血壓。可通過放射檢查確診。如果疑似或確診PRES，應維持血壓控制，建議立即減少免疫抑制藥物劑量。這種綜合徵的特徵是減少免疫抑制藥物劑量或停藥後症狀立即恢復。
無PRES時，他克莫司血漿濃度高時總會出現昏迷和譫妄。使用普樂可復治療的成人和兒童患者可見癲癇發作。
嚴重性其次的神經毒性包括震顫，感覺異常、頭痛，其他變化包括運動功能、精神狀態和感覺功能。他克莫司全血濃度高時會出現震顫和頭痛，調整劑量可能有效。
高鉀血症
已報導使用他克莫司能導致高鉀血症。應監測血鉀水平。在使用普樂可復的治療過程中，在使用導致高鉀血症有關的其他藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前應慎重考慮。
高血壓
高血壓是使用普樂可復治療的常見不良反應，可能需要抗高血壓治療。儘管常用的抗高血壓藥物都能控制住血壓，但在使用與導致高鉀血症有關的抗高血壓藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前要慎重考慮。鈣通道阻滯劑可能會增加他克莫司的血藥濃度，因此應減少本品的劑量【見藥物相互作用】。
普樂可復注射液的過敏反應
少數患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射劑(包括普樂可復)時發生過敏反應。此類反應的確切原因尚不明確。普樂可復注射液僅供不能口服普樂可復膠囊的患者使用。
對於使用普樂可復注射液的患者，應至少在開始輸注後的前30分鐘內進行連續觀察，之後應頻繁觀察。如果發生過敏症狀或體徵，應停止輸注。床旁應備有腎上腺素水溶液和氧氣源。
與西羅莫司聯用
尚未建立腎移植患者同時使用普樂可復與西羅莫司的安全性和有效性。
在新發肝移植患者研究中同時使用西羅莫司和普樂可復出現了死亡率過高、移植失敗和肝動脈血栓(HAT)，不推薦這種用法。
在一項美國試驗中，心臟移植患者同時使用西羅莫司(2mg/日)和普樂可復時發生腎功能損害、傷口癒合併發症和胰島素依賴型移植後糖尿病的風險增加，不推薦這種用法。
與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑和誘導劑聯用
當沒有密切監測全血谷濃度時，不推薦與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑(例如，利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素)和強效誘導劑(例如，利福平、利福布汀)聯用【見藥物相互作用】。
心肌肥厚
已報導嬰兒、兒童和成人，尤其是他克莫司血谷濃度高的患者發生心肌肥厚，一般表現為超聲心動圖證明左心室後壁和室間隔厚度同心增加。出現這種情況的多數病例在減少劑量或停止治療後恢復。對於使用普樂可復治療時出現腎衰或臨床表現心室功能障礙的患者，應考慮超聲心動評估。如果確診為心肌肥厚，應考慮減少普樂可復劑量或停藥。
免疫
在接受他克莫司治療期間不應使用活疫苗，包括(但不限於)：鼻內用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，風疹，口服脊髓灰質炎疫苗，卡介苗(BCG)，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。
單純紅細胞再生障礙
接受他克莫司治療的患者已報導過幾例純紅細胞再生障礙(PRCA)。他克莫司導致PRCA機理仍不清楚。所有患者報導PRCA的可能危險因素：例如細小病毒B19感染，基礎疾病和聯用與PRCA有關的藥物。假如診斷為PRCA，應停用普樂可復。
移植術後早期應對下列參數進行常規監測：血壓、心電圖、神經和視力狀態、空腹血糖、電解質(特別是血鉀)、肝腎功能檢查、血液學參數、凝血值、血漿蛋白測定。如上述參數發生了臨床相關變化，應考慮調整免疫抑制治療方案。
已觀察到的用藥錯誤，包括因不慎、無意或無監督情況下轉換套用他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊。這可能導致嚴重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或過量而引起的副作用。患者應維持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案。改變劑型或調整劑量方案只能在移植專家嚴密的監督下方可進行。
服用本品期間應避免同時服用含貫葉連翹的草藥製劑或其他草藥製劑，相互作用的風險可能導致本品血濃度的下降和臨床療效的降低。
腹瀉期間他克莫司的血濃度可能發生顯著的改變，推薦在腹瀉發作期間應嚴密監測他克莫司的血濃度。
應避免將他克莫司和環孢素一同服用，對於先前接受過環孢素治療的患者給予他克莫司時應謹慎。
因本品含乳糖。應特別注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。
他克莫司可能引起視力和神經系統障礙，如果本品與酒精同服，可能加劇這種作用。
淋巴瘤和其他惡性瘤
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。風險似乎與免疫抑制的強度和持續時間有關，而與使用的藥物種類無關。
患皮膚癌風險增加的患者平常應穿著防護性衣物，使用保護係數高的防曬油，以限制陽光和紫外線暴露。
曾報導接受免疫抑制治療的器官移植受者中出現移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多數與Epstein Barr病毒(EBV)感染有關。EBV血清學陰性的個體患PTLD的風險似乎最高，該人群包括很多年幼的兒童。
嚴重感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生細菌、病毒、真菌和原蟲感染的風險增加，包括機會感染。這些感染可導致嚴重結果，包括死亡。由於免疫系統過度抑制的危險，增加了感染的易感性，聯合免疫抑制劑治療應謹慎。
多瘤病毒感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生機會感染的風險增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能產生嚴重後果，有時導致死亡。此類感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相關性腎病(PVAN)，JC病毒相關性進展性多病灶腦白質病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中見過該病。
PVAN可導致嚴重的後果，包括腎功能惡化和腎移植物丟失。對患者監測有助於發現有PVAN風險的患者。
曾報導接受普樂可復治療的患者中出現PML病例。PML有時致人死亡，常出現輕偏癱、冷漠、意識模糊、認知缺陷和運動失調。PML的危險因素包括接受免疫抑制劑治療和免疫功能損害。對於免疫抑制的患者，醫生在對報告神經症狀的患者進行鑑別診斷時，應考慮PML，臨床上應諮詢神經科醫生。
對於出現PVAN或PML跡象的患者．應考慮降低免疫抑制。醫生還應考慮降低免疫抑制對於正在發揮功能的同種異體移植物的風險。
巨細胞病毒(CMV)感染
使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發生CMV病毒血症和CMV疾病的風險增加。在移植時接受來自CMV血清學陽性供體移植物的CMV血清學陰性移植受者中患CMV疾病的風險最高。應常規提供現有限制CMV疾病的治療方法。對患者監測有助於發現有CMV疾病風險的患者。對於患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，應考慮降低免疫抑制藥物的量。
移植後新發糖尿病
腎、肝和心臟移植的臨床試驗表明普樂可復可引起新發糖尿病。有些患者的移植後新發糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人腎移植患者的風險增加。對於使用普樂可復的患者應密切監測血糖濃度。
腎毒性
和其他鈣調磷酸酶抑制劑一樣，普樂可復可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用吋。急性腎毒性通常大多與進球小動脈血管收縮有關，特徵為血清肌酐升高、高鉀血症和/或尿量減少，這種毒性一般可逆。慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性常常伴隨血清肌酐升高，腎移植物壽命縮短，腎活檢時可見特徵性的組織學變化；慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性的變化一般呈進展性。對腎功能損害的患者應密切監測，因為可能需要減少普樂可復的劑量。對於調整劑量沒反應而血清肌酐持續性升高的患者，應考慮改用另一種免疫抑制治療。
根據報告的與腎功能降低有關的不良反應術語，大約52%的腎移植患者報告了腎毒性，在美國和歐洲隨機試驗中肝移植患者中大約分別有40%和36%的肝移植患者報告腎毒性、在一項歐洲隨機試驗中有59%的心臟移植患者報告腎毒性。
由於潛在的疊加或協同腎功能損害，普樂可復與可能引起腎功能損害的藥物合用時應謹慎。這些藥物包括但不限於：氨基糖甘類、更昔洛韋、兩性毒素B、順鉑、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(如：泰諾福韋)和蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋，茚地那韋)。同樣地，與CYP3A4抑制劑一起使用時也應謹慎，如抗真菌藥(如：酮康唑)、鈣通道阻滯劑(如：地爾硫卓，維拉帕米)和大環內酯類抗生素(如：克拉黴素，紅黴素，醋竹桃黴素)，這些藥物可抑制他克莫司代謝而增加他克莫司全血濃度【見藥物相互作用】。
神經毒性
普樂可復可引起廣泛的神經毒性，尤其是高劑量使用時。最嚴重的神經毒性包括可復性後部腦病綜合徵(PRES)、譫妄和昏迷。已報導使用他克莫司治療的患者出現PRES。指示PRES的症狀包括頭痛、精神狀態改變、癲癇發作、視覺障礙和高血壓。可通過放射檢查確診。如果疑似或確診PRES，應維持血壓控制，建議立即減少免疫抑制藥物劑量。這種綜合徵的特徵是減少免疫抑制藥物劑量或停藥後症狀立即恢復。
無PRES時，他克莫司血漿濃度高時總會出現昏迷和譫妄。使用普樂可復治療的成人和兒童患者可見癲癇發作。
嚴重性其次的神經毒性包括震顫，感覺異常、頭痛，其他變化包括運動功能、精神狀態和感覺功能。他克莫司全血濃度高時會出現震顫和頭痛，調整劑量可能有效。
高鉀血症
已報導使用他克莫司能導致高鉀血症。應監測血鉀水平。在使用普樂可復的治療過程中，在使用導致高鉀血症有關的其他藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前應慎重考慮。
高血壓
高血壓是使用普樂可復治療的常見不良反應，可能需要抗高血壓治療。儘管常用的抗高血壓藥物都能控制住血壓，但在使用與導致高鉀血症有關的抗高血壓藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前要慎重考慮。鈣通道阻滯劑可能會增加他克莫司的血藥濃度，因此應減少本品的劑量【見藥物相互作用】。
普樂可復注射液的過敏反應
少數患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射劑(包括普樂可復)時發生過敏反應。此類反應的確切原因尚不明確。普樂可復注射液僅供不能口服普樂可復膠囊的患者使用。
對於使用普樂可復注射液的患者，應至少在開始輸注後的前30分鐘內進行連續觀察，之後應頻繁觀察。如果發生過敏症狀或體徵，應停止輸注。床旁應備有腎上腺素水溶液和氧氣源。
與西羅莫司聯用
尚未建立腎移植患者同時使用普樂可復與西羅莫司的安全性和有效性。
在新發肝移植患者研究中同時使用西羅莫司和普樂可復出現了死亡率過高、移植失敗和肝動脈血栓(HAT)，不推薦這種用法。
在一項美國試驗中，心臟移植患者同時使用西羅莫司(2mg/日)和普樂可復時發生腎功能損害、傷口癒合併發症和胰島素依賴型移植後糖尿病的風險增加，不推薦這種用法。
與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑和誘導劑聯用
當沒有密切監測全血谷濃度時，不推薦與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑(例如，利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素)和強效誘導劑(例如，利福平、利福布汀)聯用【見藥物相互作用】。
心肌肥厚
已報導嬰兒、兒童和成人，尤其是他克莫司血谷濃度高的患者發生心肌肥厚，一般表現為超聲心動圖證明左心室後壁和室間隔厚度同心增加。出現這種情況的多數病例在減少劑量或停止治療後恢復。對於使用普樂可復治療時出現腎衰或臨床表現心室功能障礙的患者，應考慮超聲心動評估。如果確診為心肌肥厚，應考慮減少普樂可復劑量或停藥。
免疫
在接受他克莫司治療期間不應使用活疫苗，包括(但不限於)：鼻內用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，風疹，口服脊髓灰質炎疫苗，卡介苗(BCG)，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。
單純紅細胞再生障礙
接受他克莫司治療的患者已報導過幾例純紅細胞再生障礙(PRCA)。他克莫司導致PRCA機理仍不清楚。所有患者報導PRCA的可能危險因素：例如細小病毒B19感染，基礎疾病和聯用與PRCA有關的藥物。假如診斷為PRCA，應停用普樂可復。
孕婦及哺乳期婦女用藥
臨床數據表明他克莫司能透過胎盤。來自接受器官移植的妊娠患者的有限數據表明，本品與其他免疫抑制藥物相比，並未增加妊娠過程和結局不良反應發生的風險。到目前為止，還設有其他相關流行病學資料。孕婦因治療需要，如果沒有其他更安全的療法並且只有在母體潛在的益處大於對胎兒的潛在風險時，才可以使用本品。如果在子宮內有藥物暴露，建議監測他克莫司對新生兒潛在的不良反應(特別是對腎臟的作用)。新生兒可能發生早產(<37周)和高鉀血症的風險，但高鉀血症能自行恢復正常。
在大鼠和兔的實驗中，他克莫司在母體毒性劑量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影響雄性大鼠的生殖能力。
臨床數據表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除對新生兒的不利影響。服用本品的婦女不應哺乳。
在大鼠和兔的實驗中，他克莫司在母體毒性劑量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影響雄性大鼠的生殖能力。
臨床數據表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除對新生兒的不利影響。服用本品的婦女不應哺乳。
兒童用藥
對兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童患者的起始口服療法的經驗較少。對於肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應給予連續24小時的靜脈滴注。
肝腎移植的維持治療階段，必須持續使用本品來維持移植物功能。推薦需根據患者個體差異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢。劑量調整主要根據對排斥反應的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。
肝腎移植的維持治療階段，必須持續使用本品來維持移植物功能。推薦需根據患者個體差異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢。劑量調整主要根據對排斥反應的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。
老年用藥
目前尚無證據表明需要調整老年患者的劑量。
藥物相互作用
代謝相互作用
他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據表明通過腸壁中的CYP3A4酶進行胃腸代謝。與其他已知能抑制或誘導CYP3A4酶的藥物或草藥合用可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。因此，若與能潛在改變CYP3A4酶代謝的藥物合用時，推薦監測他克莫司的血藥濃度，調整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露量。
代謝抑制劑
臨床上表明下述藥物能增加他克莫司血藥濃度：
與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環內酯類紅黴素或HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)發生較強的相互作用。與這些藥物合用時，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量。
與克霉唑、克拉黴素、交沙黴素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奧美拉唑和萘法唑酮發生較弱的相互作用。
體外實驗表明以下藥物是他克莫司代謝的潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯碸，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃黴素。
葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應避免同時服用。
蘭索拉唑和環孢素能潛在抑制由CYP3A4介導的他克莫司代謝，使其全血濃度升高。
代謝誘導劑
臨床表明以下藥物能降低他克莫司血藥濃度：
與利福平、苯妥英或貫葉連翹發生較強的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量。與苯巴比妥發生有臨床意義的相互作用。維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度。
給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度。
卡馬西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度。
他克莫司對其他藥物代謝的影響
他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制劑，因此，他克莫司與已知經CYP3A4代謝的藥物合用時，可能影響這類藥物的代謝。
當他克莫司與環孢素合用時可使環孢素的半衰期延長，並可能發生協同/累加的腎毒性作用。因此不建議他克莫司與環孢素合用，對之前接受環孢素治療的患者給予他克莫司治療時應注意。
他克莫司能增加苯妥英的血濃度。
他克莫司能降低激素類避孕藥的清除率，導致激素暴露增加，因此在選擇避孕措施時需特別注意。
對他克莫司和他汀類藥物之間相互作用的了解有限。已有數據表明他汀類藥物與他克莫司合用時，其藥代動力學基本不變。
動物實驗表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延長其半衰期。
其他有臨床不利影響的相互作用
將他克莫司與已知有腎毒性或神經毒性的藥物同時服用，會增加這些毒性作用(例如，氨基糖甙類、旋轉酶抑制劑、萬古黴素、複方新諾明、非甾體類抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋)。
兩性黴素B和布洛芬與他克莫司合用增強腎臟毒性。
他克莫司治療可能引起高鉀血症，或使原有的高鉀血症加重，因此應避免高鉀攝入或使用保鉀利尿劑(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安體舒通)。
免疫抑制劑可影響對疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無效的。因此應避免使用減毒活疫苗。
對蛋白結合的影響
他克莫司與血漿蛋白高度結合。因此應考慮其與其他血漿蛋白結合率高的藥物可能的相互作用(例如非甾體類抗炎藥、口服抗凝血劑或口服降血糖藥)。
他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據表明通過腸壁中的CYP3A4酶進行胃腸代謝。與其他已知能抑制或誘導CYP3A4酶的藥物或草藥合用可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。因此，若與能潛在改變CYP3A4酶代謝的藥物合用時，推薦監測他克莫司的血藥濃度，調整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露量。
代謝抑制劑
臨床上表明下述藥物能增加他克莫司血藥濃度：
與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環內酯類紅黴素或HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)發生較強的相互作用。與這些藥物合用時，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量。
與克霉唑、克拉黴素、交沙黴素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奧美拉唑和萘法唑酮發生較弱的相互作用。
體外實驗表明以下藥物是他克莫司代謝的潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯碸，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃黴素。
葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應避免同時服用。
蘭索拉唑和環孢素能潛在抑制由CYP3A4介導的他克莫司代謝，使其全血濃度升高。
代謝誘導劑
臨床表明以下藥物能降低他克莫司血藥濃度：
與利福平、苯妥英或貫葉連翹發生較強的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量。與苯巴比妥發生有臨床意義的相互作用。維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度。
給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度。
卡馬西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度。
他克莫司對其他藥物代謝的影響
他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制劑，因此，他克莫司與已知經CYP3A4代謝的藥物合用時，可能影響這類藥物的代謝。
當他克莫司與環孢素合用時可使環孢素的半衰期延長，並可能發生協同/累加的腎毒性作用。因此不建議他克莫司與環孢素合用，對之前接受環孢素治療的患者給予他克莫司治療時應注意。
他克莫司能增加苯妥英的血濃度。
他克莫司能降低激素類避孕藥的清除率，導致激素暴露增加，因此在選擇避孕措施時需特別注意。
對他克莫司和他汀類藥物之間相互作用的了解有限。已有數據表明他汀類藥物與他克莫司合用時，其藥代動力學基本不變。
動物實驗表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延長其半衰期。
其他有臨床不利影響的相互作用
將他克莫司與已知有腎毒性或神經毒性的藥物同時服用，會增加這些毒性作用(例如，氨基糖甙類、旋轉酶抑制劑、萬古黴素、複方新諾明、非甾體類抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋)。
兩性黴素B和布洛芬與他克莫司合用增強腎臟毒性。
他克莫司治療可能引起高鉀血症，或使原有的高鉀血症加重，因此應避免高鉀攝入或使用保鉀利尿劑(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安體舒通)。
免疫抑制劑可影響對疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無效的。因此應避免使用減毒活疫苗。
對蛋白結合的影響
他克莫司與血漿蛋白高度結合。因此應考慮其與其他血漿蛋白結合率高的藥物可能的相互作用(例如非甾體類抗炎藥、口服抗凝血劑或口服降血糖藥)。
藥物過量
藥物過量的經驗有限。已報告幾例偶發的約物過量事件，症狀包括震顫、頭痛、噁心利嘔吐、感染、風疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉氨酶升高。
本品尚無特定的解毒劑。若發生藥物過量，應採取一般支持療法和對症治療。
由於他克莫司的分子量較大，水溶性較差，且與紅細胞和血漿蛋白廣泛結合，他克莫司不能經透析除去。對於個別血漿濃度極高的患者，血液過濾或滲濾能有效降低毒性濃度。對於口服中毒者，在服藥後短時間內洗胃和使用吸附劑(如活性炭)可能會有所幫助。
本品尚無特定的解毒劑。若發生藥物過量，應採取一般支持療法和對症治療。
由於他克莫司的分子量較大，水溶性較差，且與紅細胞和血漿蛋白廣泛結合，他克莫司不能經透析除去。對於個別血漿濃度極高的患者，血液過濾或滲濾能有效降低毒性濃度。對於口服中毒者，在服藥後短時間內洗胃和使用吸附劑(如活性炭)可能會有所幫助。
臨床試驗
1.腎移植
普樂可復/硫唑嘌呤(AZA)
一項隨機、多小心、非盲、前瞻性試驗評估了腎移植患者術後以普樂可復為主聯用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。該試驗在美國19個臨床研究中心入選了412例腎移植患者。於腎功能穩定後，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位數為移植後4天，範圍1～14天)，開始研究治療。年齡不足6歲的患者不予入選本試驗。
205例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制治療組，207例患者隨機進入以環孢素為主的免疫抑制治療組。所有患者接受包括抗淋巴細胞抗體製劑、激素和硫唑嘌呤的預防性誘導治療。患者和移植物總體1年存活率分別為96.1%和89.6%。
此試驗中普樂可復與硫唑嘿呤聯用的數據表明，試驗的前三個月，80%患者的血谷濃度維持在7～20ng/ml，1年內維持在5～15ng/ml。
昔樂可復/麥考酚酸酯(MMF)
對以普樂可復為主聯用MMF、激素並進行誘導治療的免疫抑制作用進行了研究。在一項隨機、開放、多中心試驗中(研究1)，1589例腎移植患者接受普樂可復(C組，n=401)、西羅莫司(D組，n=399)或兩種環孢素(CsA)方案中的一種(A組、n=390和B組，n=399)與MMF和激素聯用：除了一組環孢素組的患者外，其他所有患者還接受了達克珠單抗的誘導治療。該試驗在美國之外進行，93%的試驗人群為高加索人。試驗中，接受普樂可復/MMF、環抱素/MMF或西羅莫司/MMF的患者在12個月的死亡率相似，分別為3%；3%和2%；3%。與其他三組中的任一組相比，普樂可復組患者使用Cockcroft-Gault公式估計的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且無效病例更少，無效是指活檢證實的急性排斥反應(BPAR)、移植物丟失、死亡、和/或失訪(表2)。與隨機接受環孢素/MMF方案的患者相比，隨機接受普樂可復/MMF的患者在移植後更可能出現腹瀉和糖尿病，而出現感染的幾率相似。
a)所有死亡/移植物丟失(A、B、C和D組中患者數n分別為41、27、23和42)和最後一次肌酐值在第3個月訪視前記錄的患者(A、B、C和D組中患者數n分別為10、9、7和9)，腎小球濾過率(GFR)記為10ml/min；對於第12個月肌酐值缺失的其他受試者用從第3個月起最後一次觀察的肌酐值(A、B、C和D組中患者數n分別為11、12、15和19)代替。如果數據丟失，則要輸入體重數據以計算估計的GFR值。
b)用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。表2.第12個月的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪的發生率(研究1)
a)使用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。方案規定的目標他克莫司谷濃度(Ctrough，Tac)為3～7ng/ml；但在12個月試驗中觀察到Ctrough，Tac中位值約為7ng/ml(表3)。大約有80%的患者在移植後1年內他克莫司全血濃度維持在4～11ng/ml範圍內。
a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac(的範圍除去Ctrough，Tac最低的10%和最高的10%。
方案規定B組的目標環孢素谷濃度(Ctrough，CsA)為50～100ng/ml；在12個月試驗中觀察到的Ctrough,CsA中位值約為100ng/ml。方案規定A組的目標Ctrough,csA在前3個月為150～300ng/ml，從第4個月至第12個月為100～200ng/ml；前3個月觀察的Ctrough,CsA中位值為225ng/ml，第4個月到第12個月為140ng/ml。
所有研究組的患者MMF開始劑量為一日兩次，每次1克；到第12個月，他克莫司治療組中63%的患者MMF劑量降至每日2克以下(表4)；約有50%的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩個環孢素治療組中(A組和B組)分別有49%和45%的患者MMF劑量降至每日2g以下，大約有40%的MMF劑量減少是由不良反應所致。
a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量範圍的患者百分數。每日2g的按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段中MMF劑量在這些患者設有減少。
在第二項隨機、開放、多中心試驗(研究2)中，424例腎移植患者接受普樂可復(N=212)或環孢素(N=212)聯合MMF(每日兩次，每次1克)、巴利昔單抗誘導治療和激素治療。在這項試驗中，第12個月時普樂可復/MMF治療組與環孢素/MMF組相比，達到BPAR、移植物丟失、死亡和或失訪的複合終點的比率相似，但是，在12個月普樂可復/MMF(4%)組患者的死亡率與環孢素/MMF組相比存在失衡情況(表5)，包括由於過度免疫抑制引起的死亡病例。
a)使用Fishcr精確檢驗計算95%置信區間
研究2中方案規定的目標他克莫司全血谷濃度(Ctrough,Tac)在前3個月為7～16ng/ml，之後為5～15ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough,Tac中位值約為10ng/ml，4～12月為8ng/ml(表6)。約有80%的患者在第1到3個月他克莫司全血谷濃度維持在6～16ng/ml範圍內，在第4到第12個月間維持在5～12ng/ml範圍內。
a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac的範圍除去Ctrough，Tac撮低的10%和最高的10%
方案規定的環抱素目標全血谷濃度(Ctrough，CsA)在前3個月)為125～400ng/ml，之後為100～300ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough，CsA中位值約為280ng/ml，從第4到第12個月為190ng/ml。
兩組患者MMF開始劑量為每日兩次，每次1克。到第12月，普樂可復/MMF治療組和環孢素/MMF治療組中分別有62%和47%患者的MMF劑量降至每日2克以下(表7)。普樂可復/MMF治療組和環孢素/MMF治療組中分別約有63%和55%患者的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩種環孢素治療組中(A組和B組)分別有49%和45%的患者MMF劑量減少至每天2g以下，並且大約有40%的MMF劑量減少是由不良反應所致。
a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量範圍的患者百分數。2g/日按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段MMF劑量在這些患者中沒有減少。
2.肝移植
在兩項前瞻性、隨機、非盲、多中心試驗中對原位肝移植後以普樂可復為主的免疫抑制治療方案的安全性和有效性進行了評估。陽性對照組使用環孢素為主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。兩項試驗的免疫抑制方案都合用了腎上腺皮質激素。這些試驗比較了移植後第12個月患者和移植物存活率。
在美國進行的一項試驗中12個臨床研究中心共入組了529例患者；手術前，263例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，266例進入CsA/AZA組。12個臨床研究中心中有10個使用了相同的CsA/AZA方案，另2箇中心使用了不同的對照方案。該試驗排除了腎功能不全、暴發性肝衰竭Ⅳ期腦病、癌症患者。兒童患者(年齡小於12歲)可入組。在第二項試驗中，8個臨床研究中心隨機入組了545例患者；手術前，270例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，275例進入CsA/AZA方案組。在這項試驗中，各中心的陽性對照組使用了當地標準的CsA/AZA方案。該試驗排除兒童患者，但允許入組腎功能不全、暴發性肝衰竭Ⅳ期腦病、原發性肝轉移以外的癌症患者。
兩項試驗中普樂可復為主的治療組與CsA/AZA治療組的一年患者生存率和移植物存活率相似。美國試驗中總體1年患者生存率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組)為88%，歐洲試驗中為78%。美國試驗中總體1年移植物存活率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組結合)為81%，歐洲試驗為73%。兩項試驗中，普樂可復從靜脈給藥轉為口服的中位時間為2天。
儘管他克莫司濃度和藥物療效之間缺乏直接的相關性，肝移植患者的臨床試驗數據表明隨著血谷濃度升高，不良反應發生率升高。全血谷濃度維持在5～20ng/ml時，多數患者的情況穩定。移植後患者的長期血谷濃度通常維持在目標範圍的下限值。
美國臨床試驗的數據表明，從移植後第2周到1年內定期測量的全血谷濃度中位值變化範圍為9.8ng/ml～19.4ng/ml。
普樂可復/硫唑嘌呤(AZA)
一項隨機、多小心、非盲、前瞻性試驗評估了腎移植患者術後以普樂可復為主聯用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。該試驗在美國19個臨床研究中心入選了412例腎移植患者。於腎功能穩定後，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位數為移植後4天，範圍1～14天)，開始研究治療。年齡不足6歲的患者不予入選本試驗。
205例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制治療組，207例患者隨機進入以環孢素為主的免疫抑制治療組。所有患者接受包括抗淋巴細胞抗體製劑、激素和硫唑嘌呤的預防性誘導治療。患者和移植物總體1年存活率分別為96.1%和89.6%。
此試驗中普樂可復與硫唑嘿呤聯用的數據表明，試驗的前三個月，80%患者的血谷濃度維持在7～20ng/ml，1年內維持在5～15ng/ml。
昔樂可復/麥考酚酸酯(MMF)
對以普樂可復為主聯用MMF、激素並進行誘導治療的免疫抑制作用進行了研究。在一項隨機、開放、多中心試驗中(研究1)，1589例腎移植患者接受普樂可復(C組，n=401)、西羅莫司(D組，n=399)或兩種環孢素(CsA)方案中的一種(A組、n=390和B組，n=399)與MMF和激素聯用：除了一組環孢素組的患者外，其他所有患者還接受了達克珠單抗的誘導治療。該試驗在美國之外進行，93%的試驗人群為高加索人。試驗中，接受普樂可復/MMF、環抱素/MMF或西羅莫司/MMF的患者在12個月的死亡率相似，分別為3%；3%和2%；3%。與其他三組中的任一組相比，普樂可復組患者使用Cockcroft-Gault公式估計的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且無效病例更少，無效是指活檢證實的急性排斥反應(BPAR)、移植物丟失、死亡、和/或失訪(表2)。與隨機接受環孢素/MMF方案的患者相比，隨機接受普樂可復/MMF的患者在移植後更可能出現腹瀉和糖尿病，而出現感染的幾率相似。
a)所有死亡/移植物丟失(A、B、C和D組中患者數n分別為41、27、23和42)和最後一次肌酐值在第3個月訪視前記錄的患者(A、B、C和D組中患者數n分別為10、9、7和9)，腎小球濾過率(GFR)記為10ml/min；對於第12個月肌酐值缺失的其他受試者用從第3個月起最後一次觀察的肌酐值(A、B、C和D組中患者數n分別為11、12、15和19)代替。如果數據丟失，則要輸入體重數據以計算估計的GFR值。
b)用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。表2.第12個月的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪的發生率(研究1)
a)使用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。方案規定的目標他克莫司谷濃度(Ctrough，Tac)為3～7ng/ml；但在12個月試驗中觀察到Ctrough，Tac中位值約為7ng/ml(表3)。大約有80%的患者在移植後1年內他克莫司全血濃度維持在4～11ng/ml範圍內。
a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac(的範圍除去Ctrough，Tac最低的10%和最高的10%。
方案規定B組的目標環孢素谷濃度(Ctrough，CsA)為50～100ng/ml；在12個月試驗中觀察到的Ctrough,CsA中位值約為100ng/ml。方案規定A組的目標Ctrough,csA在前3個月為150～300ng/ml，從第4個月至第12個月為100～200ng/ml；前3個月觀察的Ctrough,CsA中位值為225ng/ml，第4個月到第12個月為140ng/ml。
所有研究組的患者MMF開始劑量為一日兩次，每次1克；到第12個月，他克莫司治療組中63%的患者MMF劑量降至每日2克以下(表4)；約有50%的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩個環孢素治療組中(A組和B組)分別有49%和45%的患者MMF劑量降至每日2g以下，大約有40%的MMF劑量減少是由不良反應所致。
a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量範圍的患者百分數。每日2g的按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段中MMF劑量在這些患者設有減少。
在第二項隨機、開放、多中心試驗(研究2)中，424例腎移植患者接受普樂可復(N=212)或環孢素(N=212)聯合MMF(每日兩次，每次1克)、巴利昔單抗誘導治療和激素治療。在這項試驗中，第12個月時普樂可復/MMF治療組與環孢素/MMF組相比，達到BPAR、移植物丟失、死亡和或失訪的複合終點的比率相似，但是，在12個月普樂可復/MMF(4%)組患者的死亡率與環孢素/MMF組相比存在失衡情況(表5)，包括由於過度免疫抑制引起的死亡病例。
a)使用Fishcr精確檢驗計算95%置信區間
研究2中方案規定的目標他克莫司全血谷濃度(Ctrough,Tac)在前3個月為7～16ng/ml，之後為5～15ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough,Tac中位值約為10ng/ml，4～12月為8ng/ml(表6)。約有80%的患者在第1到3個月他克莫司全血谷濃度維持在6～16ng/ml範圍內，在第4到第12個月間維持在5～12ng/ml範圍內。
a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac的範圍除去Ctrough，Tac撮低的10%和最高的10%
方案規定的環抱素目標全血谷濃度(Ctrough，CsA)在前3個月)為125～400ng/ml，之後為100～300ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough，CsA中位值約為280ng/ml，從第4到第12個月為190ng/ml。
兩組患者MMF開始劑量為每日兩次，每次1克。到第12月，普樂可復/MMF治療組和環孢素/MMF治療組中分別有62%和47%患者的MMF劑量降至每日2克以下(表7)。普樂可復/MMF治療組和環孢素/MMF治療組中分別約有63%和55%患者的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩種環孢素治療組中(A組和B組)分別有49%和45%的患者MMF劑量減少至每天2g以下，並且大約有40%的MMF劑量減少是由不良反應所致。
a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量範圍的患者百分數。2g/日按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段MMF劑量在這些患者中沒有減少。
2.肝移植
在兩項前瞻性、隨機、非盲、多中心試驗中對原位肝移植後以普樂可復為主的免疫抑制治療方案的安全性和有效性進行了評估。陽性對照組使用環孢素為主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。兩項試驗的免疫抑制方案都合用了腎上腺皮質激素。這些試驗比較了移植後第12個月患者和移植物存活率。
在美國進行的一項試驗中12個臨床研究中心共入組了529例患者；手術前，263例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，266例進入CsA/AZA組。12個臨床研究中心中有10個使用了相同的CsA/AZA方案，另2箇中心使用了不同的對照方案。該試驗排除了腎功能不全、暴發性肝衰竭Ⅳ期腦病、癌症患者。兒童患者(年齡小於12歲)可入組。在第二項試驗中，8個臨床研究中心隨機入組了545例患者；手術前，270例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，275例進入CsA/AZA方案組。在這項試驗中，各中心的陽性對照組使用了當地標準的CsA/AZA方案。該試驗排除兒童患者，但允許入組腎功能不全、暴發性肝衰竭Ⅳ期腦病、原發性肝轉移以外的癌症患者。
兩項試驗中普樂可復為主的治療組與CsA/AZA治療組的一年患者生存率和移植物存活率相似。美國試驗中總體1年患者生存率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組)為88%，歐洲試驗中為78%。美國試驗中總體1年移植物存活率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組結合)為81%，歐洲試驗為73%。兩項試驗中，普樂可復從靜脈給藥轉為口服的中位時間為2天。
儘管他克莫司濃度和藥物療效之間缺乏直接的相關性，肝移植患者的臨床試驗數據表明隨著血谷濃度升高，不良反應發生率升高。全血谷濃度維持在5～20ng/ml時，多數患者的情況穩定。移植後患者的長期血谷濃度通常維持在目標範圍的下限值。
美國臨床試驗的數據表明，從移植後第2周到1年內定期測量的全血谷濃度中位值變化範圍為9.8ng/ml～19.4ng/ml。
藥理毒理
藥物治療學分類：鈣調神經磷酸酶抑制劑。
作用機制和藥效學作用
在分子水平，他克莫司的作用通過其與胞漿蛋白(FKBP12)的結合介導，胞漿蛋白的作用是使他克莫司在細胞內聚集。FKBP12-他克莫司複合物可特異性和競爭性的與鈣調神經磷酸酶結合併抑制鈣調神經磷酸酶，導致T細胞內鈣依賴性信號傳導通路抑制，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉錄。
體內外實驗均證明他克莫司是一種強效的免疫抑制劑。特別是他克莫司能抑制細胞毒淋巴細胞的形成，後者是引起移植物排斥反應的主要因素。他克莫司抑制T細胞的活化和T輔助細胞依賴型B細胞的增殖並抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干擾素)和白介素-2受體的表達。
臨床前安全性數據
大鼠和狒狒的毒性研究顯示，腎臟和胰腺是上要受影響的器官。另對大鼠的研究顯示，他克莫司對神經系統和眼產生毒性。家兔靜脈給予他克莫司後發生了可逆的心臟毒性。
在大鼠和兔的生殖毒性實驗中，在母體出現明顯毒性反應的劑量下均觀察到了胚胎毒性。在大鼠中，給予毒性劑量後雌性大鼠生殖功能包括分娩受到損害，幼崽出生時的體重、存活和發育能力均降低。他克莫司對雄性大鼠生殖力的影響表現為精子數減少、精子活動性下降。
致突變性
體內及體外相關試驗表明，本品投有任何潛在的致突變性。
致癌性
在為期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及長期致癌性研究中(小鼠18個月，大鼠24個月，最大耐受日劑量2.5-5mg/kg)，本品未顯示出任何直接致瘤潛力。根據用藥經驗，使用免疫抑制劑可能會發生惡性腫瘤如淋巴瘤及皮膚癌，但在使用本品的患者中極少發生。
作用機制和藥效學作用
在分子水平，他克莫司的作用通過其與胞漿蛋白(FKBP12)的結合介導，胞漿蛋白的作用是使他克莫司在細胞內聚集。FKBP12-他克莫司複合物可特異性和競爭性的與鈣調神經磷酸酶結合併抑制鈣調神經磷酸酶，導致T細胞內鈣依賴性信號傳導通路抑制，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉錄。
體內外實驗均證明他克莫司是一種強效的免疫抑制劑。特別是他克莫司能抑制細胞毒淋巴細胞的形成，後者是引起移植物排斥反應的主要因素。他克莫司抑制T細胞的活化和T輔助細胞依賴型B細胞的增殖並抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干擾素)和白介素-2受體的表達。
臨床前安全性數據
大鼠和狒狒的毒性研究顯示，腎臟和胰腺是上要受影響的器官。另對大鼠的研究顯示，他克莫司對神經系統和眼產生毒性。家兔靜脈給予他克莫司後發生了可逆的心臟毒性。
在大鼠和兔的生殖毒性實驗中，在母體出現明顯毒性反應的劑量下均觀察到了胚胎毒性。在大鼠中，給予毒性劑量後雌性大鼠生殖功能包括分娩受到損害，幼崽出生時的體重、存活和發育能力均降低。他克莫司對雄性大鼠生殖力的影響表現為精子數減少、精子活動性下降。
致突變性
體內及體外相關試驗表明，本品投有任何潛在的致突變性。
致癌性
在為期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及長期致癌性研究中(小鼠18個月，大鼠24個月，最大耐受日劑量2.5-5mg/kg)，本品未顯示出任何直接致瘤潛力。根據用藥經驗，使用免疫抑制劑可能會發生惡性腫瘤如淋巴瘤及皮膚癌，但在使用本品的患者中極少發生。
藥代動力學
吸收
研究表明他克莫司在男性體內整個胃腸道內均可吸收。口服本品後約1～3小時他克莫司血藥濃度達峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持續時間較長，因而呈現出一種相對平緩的吸收曲線。他克莫司平均口服生物利用度的範圍為20～25%。
肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)後，大多數患者在3天內達穩態濃度。
在健康受試者中，普樂可復0.5mg，1mg和5mg膠囊按同等劑量給藥時是生物等效的。
在空腹時他克莫司吸收速率和程度最大。飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物後這種作用最為明顯。含高碳水化合物的食物產生的影響較輕。
在穩定的肝移植患者中，在進食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)後，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分別降低27%和50%，tmax延長173%。
穩定的腎移植患者進食標準的歐式早餐後立即服用本品，對口服生物利用度的影響不太明顯，全血的AUC下降2～12%，Cmax下降15～38%，tmax延長38～80%。
膽汁不影響本品的吸收。
穩態時，藥時曲線下面積(AUC)與全血谷濃度具有良好的相關性。因此監測全血谷濃度能夠很好地預測全身暴露。
分布和消除
男性受試者靜脈輸注他克莫司後呈雙相分布。體循環中，他克莫司與紅細胞高度結合。全血/血漿濃度分布比率約為20:1。血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結合(>98.8%)，主要是與血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白結合。
他克莫司在體內分布廣泛。以血漿濃度計算，他克莫司穩態分布容積約為1300L(健康受試者)。以全血濃度計算，則為47.6L。
他克莫司是低清除率藥物。以全血濃度估算，健康受試者平均總機體清除率(TBC)為2.25L/h。成人肝、腎和心臟移植患者中，平均總機體消除率分別為4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。兒童肝移植患者總機體消除率約為成人肝移植患者的兩倍。低血細胞比容和低蛋白水平導致的游離他克莫司增加，或激素誘導的代謝增加，都是導致移植後他克莫司清除率較高的原因。
他克莫司半衰期長，個體差異大。健康受試者全血平均半衰期約為43小時。成人和兒童肝移植患者，平均半衰期分別為11.7小時和12.4小時，而成人腎移植患者為15.6小時。在移植患者中觀察到的半衰期縮短是由於清除率增加。
代謝和生物轉化
他克莫司普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4。他克莫司也有相當一部分在腸壁代謝。他克莫司有幾種確定的代謝物，其中只有一種代謝物在體外顯現出了與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代謝物只有微弱或沒有免疫抑制活性。只有一種無活性代謝物在全身循環中以低濃度存在。因此，代謝物對他克莫司的藥理活性沒有影響。
排泄
靜脈和口服給予14C標記的他克莫司後，絕大部分放射活性經糞便排泄．約2%的放射活性經尿液排泄。不到1%的他克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在消除前幾乎完全被代謝：膽汁是主要的消除途徑。
研究表明他克莫司在男性體內整個胃腸道內均可吸收。口服本品後約1～3小時他克莫司血藥濃度達峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持續時間較長，因而呈現出一種相對平緩的吸收曲線。他克莫司平均口服生物利用度的範圍為20～25%。
肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)後，大多數患者在3天內達穩態濃度。
在健康受試者中，普樂可復0.5mg，1mg和5mg膠囊按同等劑量給藥時是生物等效的。
在空腹時他克莫司吸收速率和程度最大。飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物後這種作用最為明顯。含高碳水化合物的食物產生的影響較輕。
在穩定的肝移植患者中，在進食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)後，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分別降低27%和50%，tmax延長173%。
穩定的腎移植患者進食標準的歐式早餐後立即服用本品，對口服生物利用度的影響不太明顯，全血的AUC下降2～12%，Cmax下降15～38%，tmax延長38～80%。
膽汁不影響本品的吸收。
穩態時，藥時曲線下面積(AUC)與全血谷濃度具有良好的相關性。因此監測全血谷濃度能夠很好地預測全身暴露。
分布和消除
男性受試者靜脈輸注他克莫司後呈雙相分布。體循環中，他克莫司與紅細胞高度結合。全血/血漿濃度分布比率約為20:1。血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結合(>98.8%)，主要是與血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白結合。
他克莫司在體內分布廣泛。以血漿濃度計算，他克莫司穩態分布容積約為1300L(健康受試者)。以全血濃度計算，則為47.6L。
他克莫司是低清除率藥物。以全血濃度估算，健康受試者平均總機體清除率(TBC)為2.25L/h。成人肝、腎和心臟移植患者中，平均總機體消除率分別為4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。兒童肝移植患者總機體消除率約為成人肝移植患者的兩倍。低血細胞比容和低蛋白水平導致的游離他克莫司增加，或激素誘導的代謝增加，都是導致移植後他克莫司清除率較高的原因。
他克莫司半衰期長，個體差異大。健康受試者全血平均半衰期約為43小時。成人和兒童肝移植患者，平均半衰期分別為11.7小時和12.4小時，而成人腎移植患者為15.6小時。在移植患者中觀察到的半衰期縮短是由於清除率增加。
代謝和生物轉化
他克莫司普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4。他克莫司也有相當一部分在腸壁代謝。他克莫司有幾種確定的代謝物，其中只有一種代謝物在體外顯現出了與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代謝物只有微弱或沒有免疫抑制活性。只有一種無活性代謝物在全身循環中以低濃度存在。因此，代謝物對他克莫司的藥理活性沒有影響。
排泄
靜脈和口服給予14C標記的他克莫司後，絕大部分放射活性經糞便排泄．約2%的放射活性經尿液排泄。不到1%的他克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在消除前幾乎完全被代謝：膽汁是主要的消除途徑。
貯藏
0.5mg：本品應保持完整包裝，25℃以下保存。1mg、5mg：本品應保持完整包裝，室溫(15～30℃)保存。
包裝
鋁塑包裝 0.5mg：50粒/盒 1mg、5mg：50粒/盒；100粒/盒
有效期
完整包裝有效期為36個月。打開鋁箔袋後應在12個月內用完。
執行標準
0.5mg：JX20010230 1mg、5mg：JX200L0481
