人類基因組DNA複製動態特徵的解析及在CNV突變中的作用

《人類基因組DNA複製動態特徵的解析及在CNV突變中的作用》是依託復旦大學，由張鋒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：人類基因組DNA複製動態特徵的解析及在CNV突變中的作用
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張鋒

項目摘要

人類基因組DNA的錯誤複製可以產生拷貝數變異（CNV），表現為DNA大片段的缺失或重複。CNV是重要的遺傳致病因素。本團隊的最新研究成果顯示：基因組DNA複製動態（包括複製時相和複製速率）與CNV突變密切相關，但其內在機制尚不明確。為深入探索人類基因組DNA複製動態特徵的調控機制及在CNV突變中的作用這一關鍵科學問題，本項目擬針對精原幹細胞、胚胎幹細胞及不同體細胞，分別構建DNA複製時相和複製速率圖譜；深入分析CNV突變與基因組複製動態特徵的相關性，研究生殖發育不同環節對於CNV遺傳多樣性的貢獻度；從常見脆性位點CFS角度，探討體細胞基因組不穩定性與DNA複製動態的內在聯繫；分析中國人群中DNA複製時相的個體間差異，並利用基因組編輯技術和細胞模型探索基因組複製調控的遺傳學機制。本項目可揭示CNV等遺傳變異與基因組複製動態之間的互作關係，協助對CNV致病、腫瘤基因組進化等相關熱點問題的解答。

結題摘要

基因組DNA的錯誤複製可以產生拷貝數變異（CNV），表現為DNA大片段的缺失或重複。CNV是重要的遺傳致病因素。基因組DNA複製動態（包括複製時相和複製速率）與CNV突變密切相關，但其內在機制尚不明確。本團隊致力於探索人類基因組DNA複製動態特徵的調控機制及在CNV突變中的作用這一關鍵科學問題。本項目針對不同個體構建了人類基因組DNA複製時相和複製速率圖譜，發現了DNA複製時相的個體間差異，驗證了SNP等遺傳變異能影響DNA複製時相。此外，我們還發現DNA複製錯誤誘發的TBX6基因重複是導致先天性脊柱側凸等出生缺陷的重要原因。我們也研發了CNV斷點分析新技術——ALN-walking，構建了中國人群CNV遺傳圖譜和資料庫CNVBase。本項目揭示了遺傳變異與基因組複製動態之間的互作關係，並再次確認了CNV在生殖與發育疾病中的重要致病作用。