亮丙瑞林

亮丙瑞林（化學式：C61H88N16O14），為促性腺激素類藥物，絨毛狀固體，臨床上常用於子宮內膜異位症；伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤；絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者；前列腺癌；中樞性性早熟症。

基本介紹

• 中文名：亮丙瑞林
• 外文名：Leuprorelin
• 別名：抑那通
• 分子式：C59H84N16O12
• 用於：前列腺癌及子宮內膜異位症
• CAS：53714-56-0

化合物簡介

亮丙瑞林（化學式：C₆₁H₈₈N₁₆O₁₄），為促性腺激素類藥物，絨毛狀固體，臨床上常用於子宮內膜異位症；伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤；絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者；前列腺癌；中樞性性早熟症。

基本信息

中文名稱：亮丙瑞林

別名：亮丙瑞林, 抑那通 , 醋酸亮丙瑞林

英文名稱：Leuprorelin,Enanton

CAS號：53714-56-0

分子式：C₆₁H₈₈N₁₆O₁₄

分子量：1269.45000

精確質量 : 1268.67000

PSA：466.34000

LogP：3.44730

物化性質

外觀與性狀：絨毛狀固體

旋光度：-31.7°

密度：1.44 g/cm³

熔點：131ºC

沸點：473.6ºC at 760 mmHg

閃點：255.2ºC

合成方法

苯酚和光氣反應，生成氯甲酸苯酯，再和叔丁醇反應，生成叔丁氧基甲酸苯酯，接著和肼反應後，再亞硝化生成疊氮甲酸叔丁酯，然後和亮氨酸反應，得到亮氨酸側鏈。
同樣可以得到脯氨酸側鏈。

絲氨酸和氯化苄反應以保護羥基，再和疊氮甲酸叔丁酯反應得到絲氨酸側鏈。和絲氨酸相似，可以得到酪氨酸及組氨酸的側鏈。疊氮甲酸叔丁酯和色氨酸反應後，再和2，4，6-三甲氧基苯磺醯氯反應成酯，得到色氨酸側鏈。疊氮甲酸叔丁酯和精氨酸反應，再和對甲苯磺醯氯反應，得到精氨酸側鏈。得到上述的側鏈後，再進行接肽，然後和乙胺反應，再水解或氫解脫去保擴基後，精製提純得到利普安。

亮丙瑞林相關藥品說明書信息

藥理作用

亮丙瑞林與戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triprelin)、那法瑞林(Nafarelin)是目前臨床上常用的幾種藥物去除卵巢法治療絕經前乳腺癌及前列腺癌的藥物（簡稱GnRH-a類藥物），GnRH-a類藥物與GnRH結構相似，競爭垂體GnRH受體，當垂體GnRH受體被GnRH-a全部占滿和耗盡後，對垂體將產生降調節作用，即垂體分泌的促性腺激素減少，從而導致卵巢分泌的性激素明顯下降，類似手術切除卵巢，稱為藥物去除卵巢法(medical oophorectomy)。

亮丙瑞林為促性腺素釋放素(GnRH)類似物，是由9個胺基酸構成的肽類。本品能有效地抑制垂體-性腺系統的功能，對蛋白分解酶的抵抗力和對垂體GnRH受體的親和力均強於GnRH，促進黃體生成素 (LH)釋放的活性約為GnRH的20倍，對腦垂體-性腺功能的抑制作用也較GnRH強。用藥初期，卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出現短暫升高，隨後，由於垂體的反應性降低， FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，從而對性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內膜異位症等)有治療作用。

目前臨床上主要使用亮丙瑞林的醋酸鹽，是由於醋酸亮丙瑞林室溫下性能更穩定，但注射溶液一旦打開或利用專用溶劑將滅菌粉末配成溶液後應立即使用，剩餘藥液應廢棄。可用於子宮內膜異位症和子宮肌瘤、青春期中樞性性早熟、絕經前乳腺癌及前列腺癌的藥物去勢治療，也用於常規激素治療禁忌或無效的功能性子宮出血。也可作子宮內膜切除術前用藥，可使內膜均勻變薄，減輕水腫，降低手術難度。

藥代動力學

醋酸亮丙瑞林口服無效。皮下或肌內注射吸收良好。單次皮下注射3.75mg，1～2日血藥濃度達峰值為1～2ng/ml。用於前列腺癌時，每次皮下注射3.75mg，每 4周1次，共注射3次，達穩態血藥濃度為0.1～1ng/ml。本品在體內水解為4種降解產物，經腎臟排泄。單次皮下注射28日後原形藥和代謝物的尿排泄率分別為2.9%和1.5%。

劑型與規格

注射用醋酸亮丙瑞林：10mg，醋酸亮丙瑞林針劑：10mg。

適應症

子宮內膜異位症；伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤；絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者；前列腺癌；中樞性性早熟症。

禁忌症

對本製劑成分、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有過敏史者。

孕婦或有可能懷孕的婦女，或哺乳期婦女；有性質不明的、異常的陰道出血者[有可能為惡性疾病]。

注意事項

1.對本品及GnRH衍生物或合成類似物過敏者、原因不明的陰道出血者、孕婦和哺乳期婦女禁用。

2.伴有脊髓壓迫者、輸尿管梗阻者、老年人及生理功能低下者、充血性心力衰竭者或有心血管病史者、血栓栓塞患者、有骨質疏鬆史者慎用。

3.乙醇可加重本品的不良反應。

4.首次注射亮丙瑞林時，在注射前先使用雄激素拮抗劑1周，以減輕骨痛等不良反應。

5.本品僅供皮下注射，不得靜注，因可誘發血栓。

6.注射所用針頭不得小於 23號，皮下注射選用上臂、腹部、臀部，每次須換位，針頭不得插入血管，病人不得按摩注射部位。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦和哺乳期婦女禁用。

不良反應

1.對肝臟的損害：偶見肝功能異常(血氨基轉移酶和乳酸脫氫酶升高)，使用本品長效製劑後，國外有出現腹水的報導。

2.胃腸道反應有噁心、嘔吐、食欲不振等。

3.泌尿生殖系統：出現性慾減退、血尿酸、血尿素氨升高，女性患者可出現陰道不規則出血、陰道分泌物減少、白帶增多、乳房脹滿感或萎縮，男性患者可出現乳房女性化、睪丸萎縮、陽瘺、夜尿、尿頻等。

4.其他：偶有貧血、白細胞減少等，可見面部多毛或脫髮、痤瘡、皮疹、瘙癢以及心電圖異常、心胸比例增大等，尚有聽力減退、耳鳴、甘油三酯升高。用藥局部可見疼痛、硬結、發紅、發冷等。

用法用量

皮下注射：

① 前列腺癌、絕經前乳腺癌，每次 3.75mg，每4周1次。

②子宮內膜異位症，每次3.75mg，每4周1 次，初次給藥於經期第1～5日。

③子宮肌瘤，每次1.88mg，每4 周1次。體重過重或子宮明顯增大的患者，劑量應增至每次 3.75mg，初次給藥於經期開始後的第1～5日。

④中樞性性早熟，每次30μg/kg，每4周1次，按患者症狀可增至90μg/kg。用藥前應附加的2ml溶劑，將瓶內藥物充分混懸均勻，混合時勿起泡沫。

儲存

密封，在乾燥處保存。

療效評價

Harvey等報導套用亮丙瑞林治療絕經前轉移性乳腺癌有效率44%，臨床收益率64%。另有報導提高亮丙瑞林的劑量並不提高療效，亮丙瑞林治療絕經後乳腺癌患者療效不明顯。