狄波-普維拉（醋酸甲羥孕酮注射液），適應症為1．避孕2．治療子宮內膜異位症3．治療絕經期血管舒縮症狀4．作為復發和/或轉移性子宮內膜癌或腎癌的姑息治療5．治療絕經後激素依賴性和/或復髮乳腺癌避孕/ 子宮內膜異位症：由於長期使用醋酸甲羥孕酮注射液的絕經前婦女均可出現骨密度的降低，應對出現在妊娠和/或哺乳期的骨密度的下降進行風險/利益的評估。
基本介紹
- 藥品名稱：狄波-普維拉
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：孕激素類
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,生產企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品主要成份為：醋酸甲羥孕酮
其化學名稱為：6-α-甲基-17-α-羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯
其結構式為：
分子式：C24H34O4
分子量：386.53
其化學名稱為：6-α-甲基-17-α-羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯
其結構式為：
分子式：C24H34O4
分子量：386.53
性狀
本品為微細顆粒的混懸液，靜置後微細顆粒下沉，振搖後成均勻的乳白色混懸液。
適應症
1．避孕
2．治療子宮內膜異位症
3．治療絕經期血管舒縮症狀
4．作為復發和/或轉移性子宮內膜癌或腎癌的姑息治療
5．治療絕經後激素依賴性和/或復髮乳腺癌
避孕/ 子宮內膜異位症：由於長期使用醋酸甲羥孕酮注射液的絕經前婦女均可出現骨密度的降低，應對出現在妊娠和/或哺乳期的骨密度的下降進行風險/利益的評估。
2．治療子宮內膜異位症
3．治療絕經期血管舒縮症狀
4．作為復發和/或轉移性子宮內膜癌或腎癌的姑息治療
5．治療絕經後激素依賴性和/或復髮乳腺癌
避孕/ 子宮內膜異位症：由於長期使用醋酸甲羥孕酮注射液的絕經前婦女均可出現骨密度的降低，應對出現在妊娠和/或哺乳期的骨密度的下降進行風險/利益的評估。
規格
1ml：0.15g
用法用量
避孕
醋酸甲羥孕酮注射液每三個月150mg深部肌肉注射（IM）一次。為保證育齡婦女於首次給藥時未懷孕，推薦於正常月經周期的前五天注射；產婦如不是母乳餵養，於產後五天內注射；如母乳餵養，於產後六周或之後注射。如果肌肉注射間隔大於13周，則應在下次IM前除外妊娠。當從其他避孕方法轉為使用本品時，依據兩種方法的作用機制確保連續避孕覆蓋的方式給藥（如從口服避孕藥轉換的患者應在服用最後一次活性藥片後7天內完成首次醋酸甲羥孕酮的注射）。
子宮內膜異位症
醋酸甲羥孕酮注射液每周50mg 或每2 周100 mg 肌肉注射一次，至少進行六個月的療程。
絕經期血管舒縮症狀
醋酸甲羥孕酮注射液每三個月150mg深部肌肉注射一次。
子宮內膜癌和腎癌
醋酸甲羥孕酮注射液初始劑量為每周肌肉注射400-1000mg，如果數周或數月內病情改善並穩定，則每月至少400mg注射可維持病情的改善。
乳腺癌
醋酸甲羥孕酮注射液肌肉注射初始劑量每天500mg 至1000mg，持續28 天；然後採用維持劑量，每周2 次，每次500mg，直至緩解。
使用指導
藥瓶在使用前充分振搖，以保證混懸注射液均勻。
或遵醫囑。
注意事項
絕經後婦女聯合使用雌激素和孕酮類藥物治療時，在滿足治療目的的同時應使用最低有效劑量和最短療程。對於每例患者，應定期進行風險評估。
對於每例患者推薦以一定的頻率和適合的方式定期進行體檢。
除非既往診斷患有子宮內膜異位症，不推薦做過子宮切除術的婦女使用孕酮。
醋酸甲羥孕酮注射液每三個月150mg深部肌肉注射（IM）一次。為保證育齡婦女於首次給藥時未懷孕，推薦於正常月經周期的前五天注射；產婦如不是母乳餵養，於產後五天內注射；如母乳餵養，於產後六周或之後注射。如果肌肉注射間隔大於13周，則應在下次IM前除外妊娠。當從其他避孕方法轉為使用本品時，依據兩種方法的作用機制確保連續避孕覆蓋的方式給藥（如從口服避孕藥轉換的患者應在服用最後一次活性藥片後7天內完成首次醋酸甲羥孕酮的注射）。
子宮內膜異位症
醋酸甲羥孕酮注射液每周50mg 或每2 周100 mg 肌肉注射一次，至少進行六個月的療程。
絕經期血管舒縮症狀
醋酸甲羥孕酮注射液每三個月150mg深部肌肉注射一次。
子宮內膜癌和腎癌
醋酸甲羥孕酮注射液初始劑量為每周肌肉注射400-1000mg，如果數周或數月內病情改善並穩定，則每月至少400mg注射可維持病情的改善。
乳腺癌
醋酸甲羥孕酮注射液肌肉注射初始劑量每天500mg 至1000mg，持續28 天；然後採用維持劑量，每周2 次，每次500mg，直至緩解。
使用指導
藥瓶在使用前充分振搖，以保證混懸注射液均勻。
或遵醫囑。
注意事項
絕經後婦女聯合使用雌激素和孕酮類藥物治療時，在滿足治療目的的同時應使用最低有效劑量和最短療程。對於每例患者，應定期進行風險評估。
對於每例患者推薦以一定的頻率和適合的方式定期進行體檢。
除非既往診斷患有子宮內膜異位症，不推薦做過子宮切除術的婦女使用孕酮。
不良反應
避孕
請注意在使用醋酸甲羥孕酮注射液的患者中，存在過敏反應、血栓栓塞事件的報告以及骨質疏鬆（包括骨質疏鬆性骨折）的罕見病例。
婦科
腫瘤
在上市後使用醋酸甲羥孕酮注射液的患者中，有報告出現骨質疏鬆，包括骨質疏鬆性骨折的罕見病例。
請注意在使用醋酸甲羥孕酮注射液的患者中，存在過敏反應、血栓栓塞事件的報告以及骨質疏鬆（包括骨質疏鬆性骨折）的罕見病例。
婦科
腫瘤
在上市後使用醋酸甲羥孕酮注射液的患者中，有報告出現骨質疏鬆，包括骨質疏鬆性骨折的罕見病例。
禁忌
本品禁用於以下情況
－已知對本品或本品中任何成份過敏者
－未經明確診斷的陰道出血
－未經明確診斷的尿道出血
－未經明確診斷的乳房病變
－已知或疑有妊娠者
－嚴重肝功能異常
避孕/婦科用藥：已知或疑似乳腺惡性腫瘤
－已知對本品或本品中任何成份過敏者
－未經明確診斷的陰道出血
－未經明確診斷的尿道出血
－未經明確診斷的乳房病變
－已知或疑有妊娠者
－嚴重肝功能異常
避孕/婦科用藥：已知或疑似乳腺惡性腫瘤
注意事項
一般注意事項
·應對醋酸甲羥孕酮治療期間發生的意外陰道出血進行檢查
·醋酸甲羥孕酮可能引起一定程度的體液瀦留，因此應慎用於已存在可受到體液瀦留不良影響的疾病的患者。
·有臨床抑鬱治療史的患者，在接受醋酸甲羥孕酮治療時應受到密切監測。
·某些接受醋酸甲羥孕酮治療的患者可能出現糖耐量下降。糖尿病患者在使用本品治療時應接受密切觀察。
·在送檢子宮內膜或宮頸組織時，應告知病理學家（實驗室）患者在使用醋酸甲羥孕酮。
·醋酸甲羥孕酮的套用可降低下述內分泌生物標記的水平：
a.血漿/尿中的類固醇(如皮質醇、雌激素、孕烷二醇、孕酮、睪酮)
b.血漿/尿中的促性腺激素 (如LH和FSH)
c.性激素結合球蛋白
·如果視力突然部分或完全喪失或如果突發眼球突出、復視或偏頭痛，在檢查期間不應再給藥。如果檢查提示視乳頭水腫或視網膜血管病變，則不應該再給藥。
·醋酸甲羥孕酮不會誘導血栓形成或血栓栓塞性疾病，但不推薦醋酸甲羥孕酮用於任何具有靜脈血栓栓塞（VTE）病史的患者。對於正在接受醋酸甲羥孕酮治療時發生VTE的患者，建議停用醋酸甲羥孕酮。
·肝功能不全
尚無評價肝臟疾病對於醋酸甲羥孕酮藥代動力學影響的臨床研究。然而，醋酸甲羥孕酮幾乎只通過肝臟代謝清除，類固醇激素在重度肝功能不全患者中代謝較差(參見【禁忌】)。
·腎功能不全
尚無評價腎臟疾病對於醋酸甲羥孕酮藥代動力學影響的臨床研究。但由於醋酸甲羥孕酮幾乎只通過肝臟代謝清除，因此腎功能不全婦女用藥無需調整劑量。
其他警告及注意事項
避孕/ 子宮內膜異位症
[u]骨密度下降(BMD)[/u]
套用醋酸甲羥孕酮注射液可降低絕經前婦女的血清雌激素水平，這與骨代謝在較低雌激素水平而引起BMD顯著下降有關。上述BMD下降在青春期和早期成年期需特別關注，這兩個時期均是骨生長的關鍵時期。骨質丟失隨著藥物使用時間的延長而加重並且可能並非完全可逆。年輕婦女使用醋酸甲羥孕酮注射液是否會降低骨峰量，且在年邁後是否會增加骨質疏鬆性骨折的風險尚不清楚。成年和青春期女性在停用醋酸甲羥孕酮注射液和卵巢雌激素產生增加後，治療期間出現的BMD降低可明顯逆轉。（參見【臨床試驗】）。
成年婦女子宮內膜異位症治療6個月後發生的BMD化
在兩項涉及573名成年子宮內膜異位症婦女的臨床研究中，比較了醋酸甲羥孕酮-皮下給藥（SC）治療6個月和亮丙瑞林治療6個月對於BMD的影響。停止治療後，再觀察受試者12個月。
在各個時間點上，亮丙瑞林組BMD下降5%或更多的患者比例高於醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組（見下表）
醋酸甲羥孕酮-皮下給藥或亮丙瑞林治療6個月後和停藥後6個月，BMD相對於基線下降5%或更多的患者比例（聯合研究268和270）
* n=BMD降低5%的患者數量；N=總觀察患者數
**卡方
在312,395名使用避孕藥的英國女性中進行了一項評價醋酸甲羥孕酮注射液對於骨折發生率影響的回顧性佇列研究。研究比較醋酸甲羥孕酮使用者和無醋酸甲羥孕酮用藥史的避孕藥使用者之間的骨折發生率。隨訪期間（平均=5.5年）任何骨折的發生率比值（IRR）為1.41（95%CI 1.35，1.47）。在具有避孕藥治療首次報告前後數據的亞組（N=166367）中，比較隨訪期和避孕藥治療首次報告前6個月內的發生率。醋酸甲羥孕酮使用者與非使用者比較，“治療前”任何骨折的IRR（IRR 1.28，95%CI 1.07，1.05）與治療後的IRR（IRR 1.37，95% CI 1.29，1.45）具有可比性。總體結果支持如下結論，即在本研究醋酸甲羥孕酮使用者中觀察到較高的骨折發生率主要是醋酸甲羥孕酮暴露以外的因素導致。只有當其他的節育方法或子宮內膜異位症的治療療效不佳時，才可使用醋酸甲羥孕酮注射液作為長期（例如2年以上）的節育方法或子宮內膜異位症的治療。當女性需要長期持續使用醋酸甲羥孕酮注射液時，應評價BMD。在青春期女性中，BMD結果的解釋應考慮患者年齡和骨骼成熟度。
在具有如下骨質疏鬆危險因素的婦女中，醋酸甲羥孕酮注射液套用的風險/受益分析應考慮使用其他的節育方法或子宮內膜異位症的治療：
·長期酒精和/或菸草使用
·長期使用可降低骨量的藥物，如抗驚厥藥或皮質類固醇
·低體重指數或進食障礙，如神經性厭食或神經性貪食
·代謝性骨病
·骨質疏鬆的強家族史
推薦所有患者應攝取足夠的鈣和維生素D。
避孕
·大多數使用醋酸甲羥孕酮注射用混懸液的婦女出現月經出血特徵改變（如不規律或不可預期出血/點滴出血、大量或持續出血罕見）。隨著婦女繼續使用醋酸甲羥孕酮注射液，不規律出血減少，而更多使用者出現閉經。
·醋酸甲羥孕酮注射液的長期病例對照藥物監測顯示乳腺癌的總體風險輕微或沒有增加，卵巢、肝臟或宮頸癌的總體風險沒有增加，並且具有降低子宮內膜癌風險的長期保護性作用。
·醋酸甲羥孕酮注射液具有長效避孕作用。對於想受孕的人群最後一次注射後的中位避孕時間為10個月，範圍4-31個月，且與使用的持續時間無關。
·使用醋酸甲羥孕酮治療時，婦女具有體重增加的趨勢。
·如果發生黃疸，應考慮不再給予本品。
·患者應被告知，醋酸甲羥孕酮注射液不能保護使用者免受HIV感染（AIDS）或其他性傳播疾病。
[u]乳腺癌[/u]
如下所述。
婦科用藥
絕經期血管舒縮綜合徵的治療/在雌激素（激素治療）治療的絕經婦女中拮抗雌激素的子宮內膜影響—所有劑型
[u]乳腺癌[/u]
在數個流行病學研究中，未發現注射用長效孕激素使用者的乳腺癌總體風險高於非使用者。然而，在目前正在使用注射用長效孕激素或僅在數年前使用的婦女中，發現相對風險增加（如1個研究中為2.0）。不能根據這些數據推測出在目前使用者中乳腺癌診斷率的增加是否由於在當前使用者中的監測力度加大、注射用孕激素的生物學作用，或者上述原因聯合所致。
[u]心血管疾病[/u]
雌激素伴或不伴孕激素不適用於心血管疾病的預防。幾項在絕經後婦女中進行的關於聯合雌激素/孕激素方案長期療效的隨機、前瞻性試驗，顯示發生心血管事件（如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、卒中和VTE）的風險增加。
·冠狀動脈疾病
沒有來自隨機對照試驗的證據證明結合雌激素和醋酸甲羥孕酮長期合用的心血管獲益。兩項大規模臨床試驗婦女健康計畫(WHI)結合雌激素（CEE）/醋酸甲羥孕酮（MPA）和心臟與雌激素/孕激素替代研究（HERS）（參見【臨床試驗】）顯示在用藥第一年中心血管患病風險可能增加，且無總體獲益。
WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組受試者發生冠狀動脈心臟病（CHD）事件（定義為非致命性心肌梗死和CHD死亡）的風險高於安慰劑組（每10000患者年，37比30）。在第一年觀察到VTE風險增加，並在觀察期持續存在。
·卒中
在WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組受試者發生卒中的風險高於安慰劑組（每10000患者年，29比21）。在第一年觀察到風險增加，並在觀察期持續存在。
·VTE/肺栓塞
激素治療（HT）與VTE（如深靜脈血栓形成或肺栓塞）形成的相對風險較高相關。在WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組婦女的VTE（包括深靜脈血栓形成或肺栓塞）發生率是安慰劑組的2倍。在第一年觀察到風險增加，並在觀察期持續存在。
[u]痴呆[/u]
婦女健康計畫之記憶力研究（WHIMS）（參見【臨床試驗】）是WHI的子研究，該研究報告顯示在65歲或以上的絕經後婦女中發生痴呆可能的風險增加。另外，CEE/MPA治療不能預防這些婦女出現輕度認知障礙（MCI）。不推薦使用HT預防65歲或以上婦女的痴呆或MCI。
[u]卵巢癌[/u]
在一些流行病學研究中，絕經後婦女正在使用雌激素單藥或雌激素+孕激素產品5年或以上，與卵巢癌風險增加相關。既往使用雌激素單藥或雌激素+孕激素產品的婦女，卵巢癌風險未增加。其他研究未顯示顯著的相關性。WHI CEE/MPA試驗顯示，雌激素+孕激素方案增加了卵巢癌的風險，但這種風險無統計學顯著性差異。在一項研究中，使用激素替代治療（HRT）的婦女患致命性卵巢癌風險增加。
[u]病史和推薦的體格檢查[/u]
開始任何激素治療前，應採集完整的病史和家族史。治療前和定期體格檢查應包括血壓、乳房、腹部和盆腔器官，包括宮頸細胞學檢查。
婦科用藥-
·醋酸甲羥孕酮單次或多次注射劑量給藥後，可能出現長期無排卵伴閉經和/或月經不規律。
腫瘤
·醋酸甲羥孕酮可能會引起類庫欣氏綜合徵
·某些接受醋酸甲羥孕酮治療的患者可能出現腎上腺功能抑制。醋酸甲羥孕酮可降低ACTH和氫化可的松的血液濃度。
·醫生/實驗室應被告知，除了在一般注意事項中列出的內分泌生物標記以外，醋酸甲羥孕酮用於腫瘤適應症時也可以在美替拉酮試驗中引起部分腎上腺功能不全（垂體-腎上腺軸反應降低）。因此，腎上腺皮質對於ACTH的反應能力應在美替拉酮給藥前測定。
腫瘤適應症
·醋酸甲羥孕酮單次或多次注射劑量給藥後，可能出現長期無排卵伴閉經和/或月經不規律。
高劑量胃腸外劑型 (如絕經前婦女中腫瘤適應症的套用)
[u]骨密度下降[/u]
尚未進行關於高劑量胃腸外醋酸甲羥孕酮（如腫瘤適應症套用）對骨密度（BMD）影響的研究。在某些長期使用醋酸甲羥孕酮的患者中，應進行BMD的評估。
對駕駛以及操縱機器能力的影響
醋酸甲羥孕酮對駕駛以及操縱機器能力的影響未做系統地評價。
·應對醋酸甲羥孕酮治療期間發生的意外陰道出血進行檢查
·醋酸甲羥孕酮可能引起一定程度的體液瀦留，因此應慎用於已存在可受到體液瀦留不良影響的疾病的患者。
·有臨床抑鬱治療史的患者，在接受醋酸甲羥孕酮治療時應受到密切監測。
·某些接受醋酸甲羥孕酮治療的患者可能出現糖耐量下降。糖尿病患者在使用本品治療時應接受密切觀察。
·在送檢子宮內膜或宮頸組織時，應告知病理學家（實驗室）患者在使用醋酸甲羥孕酮。
·醋酸甲羥孕酮的套用可降低下述內分泌生物標記的水平：
a.血漿/尿中的類固醇(如皮質醇、雌激素、孕烷二醇、孕酮、睪酮)
b.血漿/尿中的促性腺激素 (如LH和FSH)
c.性激素結合球蛋白
·如果視力突然部分或完全喪失或如果突發眼球突出、復視或偏頭痛，在檢查期間不應再給藥。如果檢查提示視乳頭水腫或視網膜血管病變，則不應該再給藥。
·醋酸甲羥孕酮不會誘導血栓形成或血栓栓塞性疾病，但不推薦醋酸甲羥孕酮用於任何具有靜脈血栓栓塞（VTE）病史的患者。對於正在接受醋酸甲羥孕酮治療時發生VTE的患者，建議停用醋酸甲羥孕酮。
·肝功能不全
尚無評價肝臟疾病對於醋酸甲羥孕酮藥代動力學影響的臨床研究。然而，醋酸甲羥孕酮幾乎只通過肝臟代謝清除，類固醇激素在重度肝功能不全患者中代謝較差(參見【禁忌】)。
·腎功能不全
尚無評價腎臟疾病對於醋酸甲羥孕酮藥代動力學影響的臨床研究。但由於醋酸甲羥孕酮幾乎只通過肝臟代謝清除，因此腎功能不全婦女用藥無需調整劑量。
其他警告及注意事項
避孕/ 子宮內膜異位症
[u]骨密度下降(BMD)[/u]
套用醋酸甲羥孕酮注射液可降低絕經前婦女的血清雌激素水平，這與骨代謝在較低雌激素水平而引起BMD顯著下降有關。上述BMD下降在青春期和早期成年期需特別關注，這兩個時期均是骨生長的關鍵時期。骨質丟失隨著藥物使用時間的延長而加重並且可能並非完全可逆。年輕婦女使用醋酸甲羥孕酮注射液是否會降低骨峰量，且在年邁後是否會增加骨質疏鬆性骨折的風險尚不清楚。成年和青春期女性在停用醋酸甲羥孕酮注射液和卵巢雌激素產生增加後，治療期間出現的BMD降低可明顯逆轉。（參見【臨床試驗】）。
成年婦女子宮內膜異位症治療6個月後發生的BMD化
在兩項涉及573名成年子宮內膜異位症婦女的臨床研究中，比較了醋酸甲羥孕酮-皮下給藥（SC）治療6個月和亮丙瑞林治療6個月對於BMD的影響。停止治療後，再觀察受試者12個月。
在各個時間點上，亮丙瑞林組BMD下降5%或更多的患者比例高於醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組（見下表）
醋酸甲羥孕酮-皮下給藥或亮丙瑞林治療6個月後和停藥後6個月，BMD相對於基線下降5%或更多的患者比例（聯合研究268和270）
* n=BMD降低5%的患者數量；N=總觀察患者數
**卡方
在312,395名使用避孕藥的英國女性中進行了一項評價醋酸甲羥孕酮注射液對於骨折發生率影響的回顧性佇列研究。研究比較醋酸甲羥孕酮使用者和無醋酸甲羥孕酮用藥史的避孕藥使用者之間的骨折發生率。隨訪期間（平均=5.5年）任何骨折的發生率比值（IRR）為1.41（95%CI 1.35，1.47）。在具有避孕藥治療首次報告前後數據的亞組（N=166367）中，比較隨訪期和避孕藥治療首次報告前6個月內的發生率。醋酸甲羥孕酮使用者與非使用者比較，“治療前”任何骨折的IRR（IRR 1.28，95%CI 1.07，1.05）與治療後的IRR（IRR 1.37，95% CI 1.29，1.45）具有可比性。總體結果支持如下結論，即在本研究醋酸甲羥孕酮使用者中觀察到較高的骨折發生率主要是醋酸甲羥孕酮暴露以外的因素導致。只有當其他的節育方法或子宮內膜異位症的治療療效不佳時，才可使用醋酸甲羥孕酮注射液作為長期（例如2年以上）的節育方法或子宮內膜異位症的治療。當女性需要長期持續使用醋酸甲羥孕酮注射液時，應評價BMD。在青春期女性中，BMD結果的解釋應考慮患者年齡和骨骼成熟度。
在具有如下骨質疏鬆危險因素的婦女中，醋酸甲羥孕酮注射液套用的風險/受益分析應考慮使用其他的節育方法或子宮內膜異位症的治療：
·長期酒精和/或菸草使用
·長期使用可降低骨量的藥物，如抗驚厥藥或皮質類固醇
·低體重指數或進食障礙，如神經性厭食或神經性貪食
·代謝性骨病
·骨質疏鬆的強家族史
推薦所有患者應攝取足夠的鈣和維生素D。
避孕
·大多數使用醋酸甲羥孕酮注射用混懸液的婦女出現月經出血特徵改變（如不規律或不可預期出血/點滴出血、大量或持續出血罕見）。隨著婦女繼續使用醋酸甲羥孕酮注射液，不規律出血減少，而更多使用者出現閉經。
·醋酸甲羥孕酮注射液的長期病例對照藥物監測顯示乳腺癌的總體風險輕微或沒有增加，卵巢、肝臟或宮頸癌的總體風險沒有增加，並且具有降低子宮內膜癌風險的長期保護性作用。
·醋酸甲羥孕酮注射液具有長效避孕作用。對於想受孕的人群最後一次注射後的中位避孕時間為10個月，範圍4-31個月，且與使用的持續時間無關。
·使用醋酸甲羥孕酮治療時，婦女具有體重增加的趨勢。
·如果發生黃疸，應考慮不再給予本品。
·患者應被告知，醋酸甲羥孕酮注射液不能保護使用者免受HIV感染（AIDS）或其他性傳播疾病。
[u]乳腺癌[/u]
如下所述。
婦科用藥
絕經期血管舒縮綜合徵的治療/在雌激素（激素治療）治療的絕經婦女中拮抗雌激素的子宮內膜影響—所有劑型
[u]乳腺癌[/u]
在數個流行病學研究中，未發現注射用長效孕激素使用者的乳腺癌總體風險高於非使用者。然而，在目前正在使用注射用長效孕激素或僅在數年前使用的婦女中，發現相對風險增加（如1個研究中為2.0）。不能根據這些數據推測出在目前使用者中乳腺癌診斷率的增加是否由於在當前使用者中的監測力度加大、注射用孕激素的生物學作用，或者上述原因聯合所致。
[u]心血管疾病[/u]
雌激素伴或不伴孕激素不適用於心血管疾病的預防。幾項在絕經後婦女中進行的關於聯合雌激素/孕激素方案長期療效的隨機、前瞻性試驗，顯示發生心血管事件（如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、卒中和VTE）的風險增加。
·冠狀動脈疾病
沒有來自隨機對照試驗的證據證明結合雌激素和醋酸甲羥孕酮長期合用的心血管獲益。兩項大規模臨床試驗婦女健康計畫(WHI)結合雌激素（CEE）/醋酸甲羥孕酮（MPA）和心臟與雌激素/孕激素替代研究（HERS）（參見【臨床試驗】）顯示在用藥第一年中心血管患病風險可能增加，且無總體獲益。
WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組受試者發生冠狀動脈心臟病（CHD）事件（定義為非致命性心肌梗死和CHD死亡）的風險高於安慰劑組（每10000患者年，37比30）。在第一年觀察到VTE風險增加，並在觀察期持續存在。
·卒中
在WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組受試者發生卒中的風險高於安慰劑組（每10000患者年，29比21）。在第一年觀察到風險增加，並在觀察期持續存在。
·VTE/肺栓塞
激素治療（HT）與VTE（如深靜脈血栓形成或肺栓塞）形成的相對風險較高相關。在WHI CEE/MPA試驗中，觀察到CEE/MPA組婦女的VTE（包括深靜脈血栓形成或肺栓塞）發生率是安慰劑組的2倍。在第一年觀察到風險增加，並在觀察期持續存在。
[u]痴呆[/u]
婦女健康計畫之記憶力研究（WHIMS）（參見【臨床試驗】）是WHI的子研究，該研究報告顯示在65歲或以上的絕經後婦女中發生痴呆可能的風險增加。另外，CEE/MPA治療不能預防這些婦女出現輕度認知障礙（MCI）。不推薦使用HT預防65歲或以上婦女的痴呆或MCI。
[u]卵巢癌[/u]
在一些流行病學研究中，絕經後婦女正在使用雌激素單藥或雌激素+孕激素產品5年或以上，與卵巢癌風險增加相關。既往使用雌激素單藥或雌激素+孕激素產品的婦女，卵巢癌風險未增加。其他研究未顯示顯著的相關性。WHI CEE/MPA試驗顯示，雌激素+孕激素方案增加了卵巢癌的風險，但這種風險無統計學顯著性差異。在一項研究中，使用激素替代治療（HRT）的婦女患致命性卵巢癌風險增加。
[u]病史和推薦的體格檢查[/u]
開始任何激素治療前，應採集完整的病史和家族史。治療前和定期體格檢查應包括血壓、乳房、腹部和盆腔器官，包括宮頸細胞學檢查。
婦科用藥-
·醋酸甲羥孕酮單次或多次注射劑量給藥後，可能出現長期無排卵伴閉經和/或月經不規律。
腫瘤
·醋酸甲羥孕酮可能會引起類庫欣氏綜合徵
·某些接受醋酸甲羥孕酮治療的患者可能出現腎上腺功能抑制。醋酸甲羥孕酮可降低ACTH和氫化可的松的血液濃度。
·醫生/實驗室應被告知，除了在一般注意事項中列出的內分泌生物標記以外，醋酸甲羥孕酮用於腫瘤適應症時也可以在美替拉酮試驗中引起部分腎上腺功能不全（垂體-腎上腺軸反應降低）。因此，腎上腺皮質對於ACTH的反應能力應在美替拉酮給藥前測定。
腫瘤適應症
·醋酸甲羥孕酮單次或多次注射劑量給藥後，可能出現長期無排卵伴閉經和/或月經不規律。
高劑量胃腸外劑型 (如絕經前婦女中腫瘤適應症的套用)
[u]骨密度下降[/u]
尚未進行關於高劑量胃腸外醋酸甲羥孕酮（如腫瘤適應症套用）對骨密度（BMD）影響的研究。在某些長期使用醋酸甲羥孕酮的患者中，應進行BMD的評估。
對駕駛以及操縱機器能力的影響
醋酸甲羥孕酮對駕駛以及操縱機器能力的影響未做系統地評價。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
醋酸甲羥孕酮禁用於妊娠婦女。
一些報告證明在某些情況下，妊娠早期孕激素類藥物的子宮內暴露與胎兒先天畸形相關。
使用醋酸甲羥孕酮注射液後1至2個月意外妊娠的嬰兒，低出生體重的風險可能增加，後者與新生兒死亡風險的增高相關。由於醋酸甲羥孕酮用藥期間妊娠少見，因此歸因風險較低(參見【藥代動力學】分布)。
如果患者在使用本品時妊娠，則應被告知本品對於胎兒的潛在危害。
哺乳
醋酸甲羥孕酮及其代謝產物在乳汁中分泌。沒有證據提示這對餵養嬰兒存在任何危害 (參見【藥代動力學】分布)。
醋酸甲羥孕酮禁用於妊娠婦女。
一些報告證明在某些情況下，妊娠早期孕激素類藥物的子宮內暴露與胎兒先天畸形相關。
使用醋酸甲羥孕酮注射液後1至2個月意外妊娠的嬰兒，低出生體重的風險可能增加，後者與新生兒死亡風險的增高相關。由於醋酸甲羥孕酮用藥期間妊娠少見，因此歸因風險較低(參見【藥代動力學】分布)。
如果患者在使用本品時妊娠，則應被告知本品對於胎兒的潛在危害。
哺乳
醋酸甲羥孕酮及其代謝產物在乳汁中分泌。沒有證據提示這對餵養嬰兒存在任何危害 (參見【藥代動力學】分布)。
兒童用藥
尚缺乏本品兒童用藥的有效性和安全性研究資料。本品不可以用於初潮前的患者。除了對骨密度降低的關注外，對於初潮後的青春期女性和成年女性，需同樣關注使用醋酸甲羥孕酮的安全性和有效性。
老年用藥
尚無數據顯示老年患者和成年患者的安全有效性差異。
藥物相互作用
合用氨魯米特可顯著降低醋酸甲羥孕酮注射液的生物利用度。
藥物過量
未見報導。一旦過量，應給予對症和支持治療。
臨床試驗
骨密度研究
[u]成年婦女的BMD變化[/u]
在一項對照、臨床研究中，成年婦女使用醋酸甲羥孕酮注射液（150 mg IM）進行長達5年的避孕，研究顯示脊柱和髖部BMD平均下降5-6%，而對照組BMD無顯著變化。在用藥的最初2年，BMD下降更顯著，而隨後幾年下降較小。用藥1、2、3、4和5年後，觀察到腰椎BMD的平均變化分別為-2.86%、-4.11%、-4.89%、-4.93%和-5.38%。全髖和股骨頸的BMD平均下降相似。
停用醋酸甲羥孕酮注射液（150 mg IM）後，BMD在治療後2年內進行性恢復，趨向於恢復至基線。停止治療2年後，脊柱和髖部的BMD降低縮小至大約2.1%。 更長的治療持續時間與更緩慢的BMD恢復速度相關。(參見【注意事項】)。
[u]青春期女性（12-18歲）中的BMD改變[/u]
在一項開放、非隨機臨床研究中，青春期女性（12-18歲）使用醋酸甲羥孕酮注射液【150 mg IM，每3個月一次，一直達240周（4.6年）】進行避孕，該研究也顯示BMD相對於基線顯著下降。在接受≥ 4 次注射/60周的受試者中，240周后腰椎BMD的平均下降為-2.1%；全髖和股骨頸平均下降分別為-6.4 %和-5.4 %。基於平均變化，治療後隨訪顯示腰椎BMD在治療停止後大約1年時恢復到基線水平，而髖部BMD在治療停止後大約3年恢復到基線水平。與之相反，未匹配、未治療受試者脊柱、全髖和股骨頭的平均BMD在240周時分別增加 6.4 %、1.7 % 和1.9 % (參見【注意事項】)。
子宮內膜異位症研究
在具有子宮內膜異位症體徵及症狀的婦女中，醋酸甲羥孕酮-皮下給藥緩解子宮內膜異位症相關疼痛的療效在兩項陽性藥物對照的研究中得到證實。兩個研究均評價了治療6個月後子宮內膜異位症相關疼痛減輕情況和治療後12個月症狀的復發情況。使用醋酸甲羥孕酮-皮下給藥治療6個月的受試者接受每3個月104 mg單次給藥方案（兩次注射），而使用亮丙瑞林微球治療6個月的受試者接受每3個月11.25 mg給藥（2次注射）或每月3.75 mg（6次）給藥方案。研究268在美國和加拿大進行，入組274名受試者（醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組136名，亮丙瑞林組138名）。研究270在南美、歐洲和亞洲進行，入組299名受試者（醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組153名，亮丙瑞林組146名）。
使用改良Biberoglu和Behrman量表評價疼痛的減輕，該量表包括3項患者主訴的症狀（痛經、性交困難和與月經無關的盆腔疼痛）和2個盆腔檢查期間評價的體徵（盆腔壓痛和硬結）。對於各個分類，良好緩解定義為相對於基線評分至少改善1個分值（嚴重程度在量表上被評價為0至3分）（圖1）。
另外，合併五個分類的得分，總分（複合評分）作為整體疾病改善的總體評價。對於具有5個分類基線評分的受試者，認為相對於基線平均降低4分具有臨床意義的改善。匯集兩項研究，對於兩個治療組，複合評分的平均改變滿足方案定義的改善標準。
在臨床試驗中，醋酸甲羥孕酮-皮下給藥的治療限於6個月。尚未得到關於更長時間治療的持續獲益數據。
受試者每天記錄了潮熱的發生和嚴重程度。在醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組的受試者中，28.6%在基線時出現中度或重度潮熱，第3個月為36.2%，第6個月為26.7%。在亮丙瑞林組受試者中，32.8%在基線時出現中度或重度潮熱，第3個月為74.2%，第6個月為68.5%。
婦女健康計畫研究
WHI CEE（0.625 mg）/MPA（2.5 mg）試驗入組了16,608名50-79歲、基線時具有完整子宮的絕經後婦女，旨在評價聯合治療在預防特定慢性疾病中相對於安慰劑的風險和受益。主要終點為冠狀動脈心臟病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的發生率，使用浸潤性乳腺癌作為研究的主要不良終點。根據預先定義的停止規定（即乳腺癌和心血管事件風險的增加超過“全球索引”中包括的特定獲益），研究在平均隨訪5.2年（計畫持續8.5年）後提前停止。 (參見【注意事項】)。
聯合CEE/MPA治療顯著降低骨質疏鬆性骨折（23%）和全部骨折（24%）。
心臟和雌激素/孕激素替代研究
HERS和HERS II研究是兩個隨機、前瞻性二級預防試驗，評價連續口服聯合CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）方案在患有CHD的絕經後婦女中的長期療效 (參見【注意事項】)。2763名平均年齡66.7歲、具有完整子宮的絕經後婦女入組該研究。HERS的平均隨訪持續時間為4.1年，而HERS II的額外隨訪時間為2.7年（總計6.8年）。(參見【注意事項】)
婦女健康計畫之記憶力研究
WHIMS是WHI的一項子研究，入組了4532名65至79歲總體健康的絕經後婦女，旨在評價CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）或CEE單藥（0.625 mg）對比安慰劑，對於痴呆可能發病率的影響。CEE/MPA的平均隨訪持續時間為4.05年。(參見【注意事項】)
[u]成年婦女的BMD變化[/u]
在一項對照、臨床研究中，成年婦女使用醋酸甲羥孕酮注射液（150 mg IM）進行長達5年的避孕，研究顯示脊柱和髖部BMD平均下降5-6%，而對照組BMD無顯著變化。在用藥的最初2年，BMD下降更顯著，而隨後幾年下降較小。用藥1、2、3、4和5年後，觀察到腰椎BMD的平均變化分別為-2.86%、-4.11%、-4.89%、-4.93%和-5.38%。全髖和股骨頸的BMD平均下降相似。
停用醋酸甲羥孕酮注射液（150 mg IM）後，BMD在治療後2年內進行性恢復，趨向於恢復至基線。停止治療2年後，脊柱和髖部的BMD降低縮小至大約2.1%。 更長的治療持續時間與更緩慢的BMD恢復速度相關。(參見【注意事項】)。
[u]青春期女性（12-18歲）中的BMD改變[/u]
在一項開放、非隨機臨床研究中，青春期女性（12-18歲）使用醋酸甲羥孕酮注射液【150 mg IM，每3個月一次，一直達240周（4.6年）】進行避孕，該研究也顯示BMD相對於基線顯著下降。在接受≥ 4 次注射/60周的受試者中，240周后腰椎BMD的平均下降為-2.1%；全髖和股骨頸平均下降分別為-6.4 %和-5.4 %。基於平均變化，治療後隨訪顯示腰椎BMD在治療停止後大約1年時恢復到基線水平，而髖部BMD在治療停止後大約3年恢復到基線水平。與之相反，未匹配、未治療受試者脊柱、全髖和股骨頭的平均BMD在240周時分別增加 6.4 %、1.7 % 和1.9 % (參見【注意事項】)。
子宮內膜異位症研究
在具有子宮內膜異位症體徵及症狀的婦女中，醋酸甲羥孕酮-皮下給藥緩解子宮內膜異位症相關疼痛的療效在兩項陽性藥物對照的研究中得到證實。兩個研究均評價了治療6個月後子宮內膜異位症相關疼痛減輕情況和治療後12個月症狀的復發情況。使用醋酸甲羥孕酮-皮下給藥治療6個月的受試者接受每3個月104 mg單次給藥方案（兩次注射），而使用亮丙瑞林微球治療6個月的受試者接受每3個月11.25 mg給藥（2次注射）或每月3.75 mg（6次）給藥方案。研究268在美國和加拿大進行，入組274名受試者（醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組136名，亮丙瑞林組138名）。研究270在南美、歐洲和亞洲進行，入組299名受試者（醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組153名，亮丙瑞林組146名）。
使用改良Biberoglu和Behrman量表評價疼痛的減輕，該量表包括3項患者主訴的症狀（痛經、性交困難和與月經無關的盆腔疼痛）和2個盆腔檢查期間評價的體徵（盆腔壓痛和硬結）。對於各個分類，良好緩解定義為相對於基線評分至少改善1個分值（嚴重程度在量表上被評價為0至3分）（圖1）。
另外，合併五個分類的得分，總分（複合評分）作為整體疾病改善的總體評價。對於具有5個分類基線評分的受試者，認為相對於基線平均降低4分具有臨床意義的改善。匯集兩項研究，對於兩個治療組，複合評分的平均改變滿足方案定義的改善標準。
在臨床試驗中，醋酸甲羥孕酮-皮下給藥的治療限於6個月。尚未得到關於更長時間治療的持續獲益數據。
受試者每天記錄了潮熱的發生和嚴重程度。在醋酸甲羥孕酮-皮下給藥組的受試者中，28.6%在基線時出現中度或重度潮熱，第3個月為36.2%，第6個月為26.7%。在亮丙瑞林組受試者中，32.8%在基線時出現中度或重度潮熱，第3個月為74.2%，第6個月為68.5%。
婦女健康計畫研究
WHI CEE（0.625 mg）/MPA（2.5 mg）試驗入組了16,608名50-79歲、基線時具有完整子宮的絕經後婦女，旨在評價聯合治療在預防特定慢性疾病中相對於安慰劑的風險和受益。主要終點為冠狀動脈心臟病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的發生率，使用浸潤性乳腺癌作為研究的主要不良終點。根據預先定義的停止規定（即乳腺癌和心血管事件風險的增加超過“全球索引”中包括的特定獲益），研究在平均隨訪5.2年（計畫持續8.5年）後提前停止。 (參見【注意事項】)。
聯合CEE/MPA治療顯著降低骨質疏鬆性骨折（23%）和全部骨折（24%）。
心臟和雌激素/孕激素替代研究
HERS和HERS II研究是兩個隨機、前瞻性二級預防試驗，評價連續口服聯合CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）方案在患有CHD的絕經後婦女中的長期療效 (參見【注意事項】)。2763名平均年齡66.7歲、具有完整子宮的絕經後婦女入組該研究。HERS的平均隨訪持續時間為4.1年，而HERS II的額外隨訪時間為2.7年（總計6.8年）。(參見【注意事項】)
婦女健康計畫之記憶力研究
WHIMS是WHI的一項子研究，入組了4532名65至79歲總體健康的絕經後婦女，旨在評價CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）或CEE單藥（0.625 mg）對比安慰劑，對於痴呆可能發病率的影響。CEE/MPA的平均隨訪持續時間為4.05年。(參見【注意事項】)
藥理毒理
醋酸甲羥孕酮是一種孕酮衍生物。
作用機制
醋酸甲羥孕酮是一種合成孕激素（在結構上與內源性激素孕酮類似），已證明其對內分泌系統具有數種藥理作用：
·抑制垂體促性腺激素 (FSH和LH);
·降低ACTH和氫化可的松血液濃度；
·降低循環睪酮；
·降低循環雌激素水平（由於FSH的抑制及肝臟還原酶的酶誘導導致睪酮清除率上升，從而使雄激素向雌激素的轉換減少所致）
所有這些作用導致很多藥理作用，如下所述。
[u]避孕[/u]
當對婦女按照推薦劑量從胃腸外途徑給藥時，醋酸甲羥孕酮可抑制促性腺激素的分泌，從而阻止卵泡成熟及排卵，並導致子宮內膜變薄。
[u]婦科[/u]
當按照推薦劑量經口服或胃腸外途徑給予內源性雌激素充足的婦女時，醋酸甲羥孕酮將增生期內膜轉為分泌期內膜。已發現雄激素和合成代謝作用，但藥物明顯缺乏顯著的雌激素活性。雖然胃腸外給藥的醋酸甲羥孕酮抑制促性腺激素的產生，從而阻止卵泡成熟及排卵，但現有數據表明當使用通常推薦的口服劑量作為單次每日劑量時，上述作用不會發生。
[u]子宮內膜異位症[/u]
血清雌二醇濃度的抑制和醋酸甲羥孕酮-皮下給藥對於子宮內膜異位症病變可能存在的直接作用與子宮內膜異位症相關疼痛的治療療效可能相關。
[u]腫瘤[/u]
醋酸甲羥孕酮具有抗腫瘤活性。當醋酸甲羥孕酮注射液以高劑量給藥時，其在激素敏感型惡性腫瘤的姑息治療中有效。
致癌作用、誘變作用、生殖損害
已經證明，醋酸甲羥孕酮長期肌肉內給藥可在小獵犬中引起乳房腫瘤。沒有證據證明口服醋酸甲羥孕酮經口服給藥對於大鼠和小鼠具有致癌作用。在一組體外或體內遺傳毒性試驗中，醋酸甲羥孕酮無誘變作用。醋酸甲羥孕酮在高劑量下是抗生殖藥物，高劑量會影響生殖能力直至治療停止。
作用機制
醋酸甲羥孕酮是一種合成孕激素（在結構上與內源性激素孕酮類似），已證明其對內分泌系統具有數種藥理作用：
·抑制垂體促性腺激素 (FSH和LH);
·降低ACTH和氫化可的松血液濃度；
·降低循環睪酮；
·降低循環雌激素水平（由於FSH的抑制及肝臟還原酶的酶誘導導致睪酮清除率上升，從而使雄激素向雌激素的轉換減少所致）
所有這些作用導致很多藥理作用，如下所述。
[u]避孕[/u]
當對婦女按照推薦劑量從胃腸外途徑給藥時，醋酸甲羥孕酮可抑制促性腺激素的分泌，從而阻止卵泡成熟及排卵，並導致子宮內膜變薄。
[u]婦科[/u]
當按照推薦劑量經口服或胃腸外途徑給予內源性雌激素充足的婦女時，醋酸甲羥孕酮將增生期內膜轉為分泌期內膜。已發現雄激素和合成代謝作用，但藥物明顯缺乏顯著的雌激素活性。雖然胃腸外給藥的醋酸甲羥孕酮抑制促性腺激素的產生，從而阻止卵泡成熟及排卵，但現有數據表明當使用通常推薦的口服劑量作為單次每日劑量時，上述作用不會發生。
[u]子宮內膜異位症[/u]
血清雌二醇濃度的抑制和醋酸甲羥孕酮-皮下給藥對於子宮內膜異位症病變可能存在的直接作用與子宮內膜異位症相關疼痛的治療療效可能相關。
[u]腫瘤[/u]
醋酸甲羥孕酮具有抗腫瘤活性。當醋酸甲羥孕酮注射液以高劑量給藥時，其在激素敏感型惡性腫瘤的姑息治療中有效。
致癌作用、誘變作用、生殖損害
已經證明，醋酸甲羥孕酮長期肌肉內給藥可在小獵犬中引起乳房腫瘤。沒有證據證明口服醋酸甲羥孕酮經口服給藥對於大鼠和小鼠具有致癌作用。在一組體外或體內遺傳毒性試驗中，醋酸甲羥孕酮無誘變作用。醋酸甲羥孕酮在高劑量下是抗生殖藥物，高劑量會影響生殖能力直至治療停止。
藥代動力學
吸收：肌肉內給藥後，醋酸甲羥孕酮緩慢釋放，導致循環中較低但持續的濃度。醋酸甲羥孕酮 150 mg/ml肌肉注射後，即刻血漿濃度為1.7 ± 0.3 nmol/l。兩周后，濃度為6.8 ± 0.8 nmol/l。肌肉內給藥後，平均達峰時間約為4至20天。血清醋酸甲羥孕酮濃度逐漸下降，並保持約1 ng/ml的相對恆定濃度約2-3個月。肌肉注射後長達7至9個月內均可檢測到循環濃度。
分布： 醋酸甲羥孕酮大約90-95%與蛋白結合。分布容積為20 ±3升。醋酸甲羥孕酮可穿過血腦屏障和胎盤屏障（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。在通過IM途徑接受150 mg醋酸甲羥孕酮的哺乳期婦女乳汁中可檢測到低濃度的醋酸甲羥孕酮（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
代謝: 醋酸甲羥孕酮在肝臟中代謝。
清除: 單次肌肉注射後的清除半衰期約為6周。醋酸甲羥孕酮通過膽汁分泌主要經糞便排泄。4天后，大約30%的肌肉注射劑量在尿液中排泄。
分布： 醋酸甲羥孕酮大約90-95%與蛋白結合。分布容積為20 ±3升。醋酸甲羥孕酮可穿過血腦屏障和胎盤屏障（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。在通過IM途徑接受150 mg醋酸甲羥孕酮的哺乳期婦女乳汁中可檢測到低濃度的醋酸甲羥孕酮（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
代謝: 醋酸甲羥孕酮在肝臟中代謝。
清除: 單次肌肉注射後的清除半衰期約為6周。醋酸甲羥孕酮通過膽汁分泌主要經糞便排泄。4天后，大約30%的肌肉注射劑量在尿液中排泄。
貯藏
控制室溫（15℃-30℃)貯藏
包裝
1 支/盒；25 支/盒
有效期
60 個月
執行標準
進口藥品註冊標準 JX20000196
生產企業
Pfizer Manufacturing Belgium NV
核准日期
2006年11月13日
修訂日期
2008年03月07日 2011年01月30日
