戈那瑞林

戈那瑞林（gonadorelin）化學名為5—氧化脯氨醯一L一組氨醯一L一色氨醯一L一絲氨醯一L一酪氨醯一甘氨醯一L一亮氨醯一L一精氨醯一L脯氨醯一甘氨醯胺，白色或類白色粉末；無臭.有引濕性。在水中溶解，在甲醇中略溶，在1%醋酸溶液中溶解。分子式為C55H75N17O13，分子量為1182.29000，密度為1.54。，臨床上主要用於鑑別診斷男性或女性由於下丘腦或垂體功能低下所引起的生育障礙，性腺萎縮性的性腺功能不足、乳溢性閉經、原發和繼發性閉經、絕經和早熟絕經、垂體腫瘤，垂體的器官損傷和事實上的下丘腦功能障礙等。

基本介紹

• 中文名：戈那瑞林
• 外文名：Gonadorelin
• CAS號：33515-09-2
• EINECS號：251-553-1
• 分子式：C55H75N17O13
• 分子量：1182.29000

化合物簡介

基本信息

中文名稱：戈那瑞林

中文別名：黃體激素釋放激素

英文名稱：gonadorelin

英文別名：Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;(pyroglutamic acid)-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;Gonadorelin;GONADERELIN;luteinizing hormone-releasing hormone isoform I;

CAS號：33515-09-2

分子式：C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃

分子量：1182.29000

結構式：

精確質量：1181.57000

PSA：472.13000

LogP：1.10740

物化性質

密度：1.54

藥典標準

主要活性成分

5—氧化脯氨醯一L一組氨醯一L一色氨醯一L一絲氨醯一L一酪氨醯一甘氨醯一L一亮氨醯一L一精氨醯一L脯氨醯一甘氨醯胺。按無水物計算，含C55H15N17O13應為88.0-98.0%。

性狀

白色或類白色粉末；無臭.有引濕性。

在水中溶解，在甲醇中略溶，在1%醋酸溶液中溶解。

比旋度 取本品，精密稱定，在加1%醋酸溶液溶解並定量稀釋使成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定，按含量測定項下的肽含量計算，比旋度為-54至-

鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時是應與對照品峰的保留時間一致。

（2）取本品與戈那瑞林對照品，分別加水製成每1ml中約合1mg的溶液。照其他肽類頂下的色譜條件，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上進行試驗，供試品所顯主斑點的顏色和位置應與對照品的主斑點相同。

檢查

溶液的澄清度與顏色 取本品20mg，加水2ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，依法檢查，與黃色2號標準比色液比較，不得更深。

吸收度 取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋使成每1ml中約含0.1mg（按含量測定項下的肽含量計算）的溶液，照分光光度法測定、在278nm的波長處有最大吸收，吸收度為0.55一0.59。

醋酸 取冰醋酸約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中.加0.1%二氧六環（內標）溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取本品約100mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加0.1%二氧六環（內標）溶液使溶解，並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照氣相色譜法，用高分子多孔小球（GDX一102）色譜柱（理論板數按醋酸峰計算應大於300，醋酸峰與內標峰的分離度應符合規定），在柱溫150℃分別測定，含醋酸不得過7.5%。

胺基酸比值 取本品約2mg，置10ml量瓶中，加6mol/L鹽酸溶液使溶解並稀釋至刻度，搖勻，量取1ml置2ml硬質安瓶中，在-5℃減壓封口，置110℃加熱24小時,冷卻，啟封，將內容物移至蒸餾瓶中，在減壓下蒸乾，殘留物加0.02mol/L鹽酸溶液1ml溶解，搖勻，作為供試品溶液；另取與供試品溶液濃度相應的各個胺基酸對照品混合溶液，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入胺基酸分析儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。以L一組氨酸、L一谷氨酸、L一亮氨酸、L一脯氨酸、甘氨酸和L一精氨酸摩爾數之和的七分之一值為1，供試品溶液中各個胺基酸相應的摩爾比應符合以下規定：L一絲氨酸為0.7—1.05，L一谷氨酸為0.9—l.1，L一脯氨酸為0.9—1.1，甘氨酸為1.8一2.2，L一亮氨酸為0.9一1.1，L一酪氨酸為0.7一1.05，L一組氨酸為0.9一1.1，L一精氨酸為0.9—1，1。

氧化物 取本品0.83mg，加水15ml使溶解。搖勻，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（6%）。

其他肽類（1）取本品，加水製成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水稀釋成每1ml中含0.2mg的溶液；作為對照溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層極上，以氯仿一甲醇一水一冰醋酸（60∶45∶14；6）為展開劑，展開後，取出，晾乾，將簿層板置於發生氯氣的密閉容器中（滴加鹽酸至5%高錳酸鉀溶液中）熏2分鐘，取出，在冷流通空氣中乾燥至點樣基線以下處滴加含0.5%碘化鉀的澱粉溶液1滴後僅顯淡藍色，避免長期暴露在冷空氣中，再噴以上述同一的0.5%碘化鉀的澱粉溶液，立即檢視，供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。

（2）照其他肽類（1）項下試驗.展開劑為氯仿一甲醇一氨水（60∶45∶20）依法操作，應符合規定。

水分 取水約5mg，精密稱定，置有塞試管中.精密加入含0.5%甲醇（內標）的無水異丙醇溶液2ml，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約10mg，精密加入上述內標溶液2ml，使溶解，搖勻，作為供試品溶液。照氣相色譜法，用二乙烯苯一乙基乙烯高分子多孔小球色譜柱（按水峰計算的理論板數應大於300，水峰與內標峰的分離度應符合規定），在柱溫120℃下使用熱導檢測器，分別測定；含水分不得過7.0%。

含量測定

照高效液相色譜法測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.1mol/L磷酸溶液（用三乙胺調節pH值至3.0）一乙腈（85∶15）為流動相.檢測波長為220nm。理論板數按戈那瑞林峰計算應不低3000。

測定法 取本品適量.精密稱定、加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取戈那瑞林對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥效學

戈那瑞林可刺激垂體前葉合成和釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），據此可探測垂體促性腺激素儲備功能。正常人注射該品後，LH的升高明顯高於FSH，青春期前女性FSH反應高於LH。促性腺激素釋放素不足者注射該品後可出現延遲反應，有時需靜脈滴注該品數天后再行測驗，始有反應。

性激素的生物合成

如模擬正常時下丘腦分泌促性腺激素釋放素的分泌節律，用小劑量脈衝式給藥，可治療下丘腦病因所致的青春發育延緩、閉經和不育。如採用大劑量連續給藥，則可在短期興奮垂體促性腺激素後出現反常作用，反而抑制垂體-性腺功能。此種現象在採用較該品作用更強、更持久的類似物時更為明顯。

藥理作用

戈那瑞林為人工合成的促性腺激素釋放素，屬肽類化合物，為十肽。該品能刺激垂體合成和釋放促性腺激素（FSH和LH），促性腺激素則刺激性腺釋放性激素。下丘腦分泌促性腺激素釋放素受多種因素的調控，其中包括循環中的性激素。單劑使用時能增加循環中的性激素；連續使用可致腺垂體中促性腺激素釋放素受體下調，從而減少性激素的分泌。

性激素

動力學

戈那瑞林靜注經3分鐘血濃度達峰值，經腎迅速代謝後排泄。其對血漿中LH的升高作用較快、較強，而對FSH的升高作用較慢、較弱。口服極少吸收，靜脈注射後t1/2初始相為2～10 min，終末相為10～40 min，作用時間3～5 h，在血漿中很快代謝為無活性的片段，經尿排出。。

適應症

1.用於診斷下丘腦-垂體-生殖腺功能障礙。

2.治療閉經與促性腺激素分泌不足和多濾泡性卵巢引起的不孕症。

3.戈那瑞林或其同類物布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林還可用於避孕、隱睪症、惡性腫瘤（尤其前列腺癌）、延遲的和提前的青春期。

4.還可用於子宮內膜異位。

5.用於促排卵以治療下丘腦性閉經所致不孕、原發性卵巢功能不足，特別是對氯米芬無效的患者。

6.還用於小兒隱睪症及雄激素過多、垂體腫瘤等。。

規格：

(1)25μg

(2)100μg

禁忌證

1.對戈那瑞林過敏者、哺乳者禁用。

2.垂體腺瘤患者禁用。

3.患有多囊卵巢症和子宮內膜異位性囊腫的婦女不宜使用戈那瑞林。

4.對苯甲醇過敏者禁用。

用法用量

靜滴：於周期第2～4天，每分鐘5～20μg，共90分鐘。如無排卵（測基礎體溫），可重新給藥；排卵後肌注絨促性素(HCG），1次1500單位，隔3天再1次1500單位，一般2～4個周期後會懷孕。

鼻腔：對小兒單側或雙側隱睪症，最佳治療時機為1～2歲間，1次0.2mg，每日3次（早、中、晚餐前噴用），連用4周為一療程。必要時可間隔3個月後重複使用。

皮下或靜脈注射：①診斷用：100μg/次，女性儘可能在月經周期的卵泡期及早給予；②閉經、不育症：經脈衝泵給予，每次為lmin內5～20μg，每90min1次，用6個月或至懷孕。

不良反應

1.可見噁心、腹部不適、頭痛、月經過多、陰道乾燥、面紅、性慾減退等。

2.注射部位可發生疼痛、皮疹、血栓性靜脈炎、腫脹和瘙癢。

3.過敏反應已有報導，包括支氣管痙攣和全身過敏症（anaphylaxis）。

4.可能出現精神改變、神經過敏、心悸、痤瘡、皮膚乾燥，肝功能試驗和血脂測定有改變，糖耐量降低，頭髮和體毛的改變。

5.在血中，雌激素長時期受到抑制時可能引起骨小梁的骨密度降低。

6.男性可能發生躁熱和性功能減退、乳房腫脹、觸痛敏感。

7.可有多胎妊娠，注射處炎症，偶有暫時性陰莖肥大。

注意事項

1、本品注入後，先後出現LH峰，後出現FSH峰，LH峰值遠強於FSH峰值。(1)正常反應：注入後25分鐘-45分鐘LH值上升至其基值的3倍以上，FSH增加2倍以上。(2)延遲反應：注入後120分鐘-180分鐘LH才達峰值。(3)低弱反應：注入後LH的峰值僅2倍或不足2倍於基值。(4)無反應：注入前後LH峰值不變或變化甚微。

2、在正常經期的卵泡期給藥，應做好避孕措施。

3、使用本品的患者，不宜同時接受直接影響垂體分泌促性腺激素的藥物。

作用與用途

促性腺素釋放素（GnRH）又稱促黃體生成素釋放素(LHRH），在體內系由下丘腦分泌，它能刺激垂體前葉分泌促性腺激素，即卵泡刺激素（FSH）和促黃體生成素（LH）；LH能促使男性睪丸間質合成和分泌雄激素，LH和FSH的雙重作用則可促進女性卵巢合成和分泌雌激素。

腎上腺

臨床連續使用時，GnRH對垂體具有雙相作用，開始時能促進垂體前葉分泌LH和FSH，使血漿中LH、FSH和性激素升高，久之則可導致垂體中LHRH受體減少，阻止垂體的LH分泌，從而阻斷睪丸酮的合成與分泌，達到與睪丸切除相當的效果。

在女性則阻斷雌激素的合成與分泌而達到相當卵巢切除的效果，故而可用於治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌，也適用於子宮內膜異位症。臨床主要用作促排卵藥以治療下丘腦性閉經所致不育、原發性卵巢功能不足，特別是對氯米芬無效的患者；還用於小兒隱睪症及雄激素過多、垂體腫瘤等。

該品靜注經3分鐘血濃度達峰值，t1/2約6分鐘，經腎迅速代謝後排泄。其對血漿中LH的升高作用較快、較強，而對FSH的升高作用較慢、較弱。

藥物相互作用

⑴腎上腺糖皮質激素、雌激素、雄激素和孕激素通過對垂體的負反饋作用而影響促性腺激素釋放激素試驗的結果。

⑵口服避孕藥、地高辛可抑制促性腺激素的分泌和釋放。

⑶左旋多巴和螺內酯可使血清促性腺激素濃度升高，影響促性腺激素釋放激素試驗的結果。

專家點評

戈那瑞林為人工合成的促性腺激素釋放素、孕十肽類化合物。戈那瑞林能刺激垂體合成和釋放促性腺激素（FSH和LH），促性腺激素則刺激性腺釋放性激素。主要用於診斷下丘腦-腺垂體-性腺功能障礙，可根據血中促性腺激素和性激素水平變化進行。治療促性腺激素分泌不足所致性腺功能低下的閉經和不育症。與體重減輕有關的閉經，應先用飲食糾正體重。戈那瑞林用於治療隱睪症已有數篇報導，對其治療效果尚有爭議。

藥物製劑

注射用戈那瑞林：藥理作用為LH-RH受體拮抗劑（LH-Lutenisinghormone，黃體生成激素；RH-Releasinghormone，釋放激素）。LH-RH是由下丘腦分泌的肽類激素，從下丘腦每隔90分鐘釋放一次LH-RH，與垂體的LH-RH受體結合生成和釋放LH（黃體生成素）和FSH（促卵泡生成素）。套用LH-RH受體拮抗劑後、通過競爭結合了垂體LH-RH的大部分受體，而使LH，FSH的生成和釋放呈一過性增強，但這種刺激的持續，會導致受體的吞噬、分解增多，受體數減少，垂體細胞的反應下降，LH和FSH的分泌能力降低，因而抑制了卵巢雌激素的生成。此藥通過這種負反饋作用來抑制垂體功能，而起治療作用。

毛細血管

對前列腺癌的作用是因為LH、LH-RH減少，使睪丸素濃度下降到閹割水平所致。該品為白色或類白色凍乾疏鬆塊狀物或粉末。

動力學：靜脈注射後t1/2初始相為2～10min，終末相為10～40min，作用時間3～5h，在血漿中很快代謝為無活性的片段，經尿排出。

注意事項：鑒於LHRH受體拮抗劑用藥初期可刺激促性腺激素及性激素的分泌，於治療的第1周內可見腫瘤症狀加劇，約有10%的病例骨痛加劇以及排尿困難等，嚴重者甚至造成尿道梗阻。如有腦轉移者，問題更為嚴重，為了防止腫瘤症狀加劇，可加用氟他胺或醋酸環丙孕酮。

臨床套用

目的：探討國產促性腺激素釋放激素（GnRH）——戈那瑞林代替人絨毛膜促性腺激素（hCG）誘發排卵的效果。方法；對採用克羅米芬（CC）及人絕經期促性腺激素（hMG）促排卵的104個周期，於卵泡成熟時，給予戈那瑞林，並與hCG誘發排卵的103個周期進行對照，觀察排卵率、妊娠率及黃體功能。

結果：用戈那瑞林誘發排卵，排卵率分別為90%（CC促卵泡發育）與91.66%（hMG促卵泡發育）；妊娠率分別為18.51%（CC促卵泡發育）與19.44%（hMG促卵泡發育）。與hCG組相比，差異無顯著意義。黃體期E_2、P及卵巢血供情況較hCG組明顯降低。結論：以戈那瑞林代替hCG具有相似的排卵率與妊娠率，但部分患者黃體功能不足，需早期進行黃體支持療法。

排卵

藥物促排卵的周期中，尤其是FSH/hMG（促卵泡生成激素/人絕經期促性腺激素）周期中，易發生卯巢過度刺激綜合徵（o卜{SS），嚴重者可危及生命。近年來，許多學者用促性激素釋放激素（GnRH）製劑及其類似物GnRH—a代替人絨毛膜促性腺激素（hCG）誘發排卵，以預防（）I_tSS，取得了較好的效果，成為促排卵治療的一種新方法。

國產戈那瑞林是按天然GnRH結構人工合成的一種製劑，與國外同類產品：Relism。mL有同樣的促垂體分泌促性腺激素的作用，且價格便宜。本文報告對104個藥物促排卵周期，採用戈那瑞林皮下注射誘發排卵的結果。