亨廷頓舞蹈症

亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。患者一般在中年發病,出現運動、認知和精神方面的症狀。亨廷頓舞蹈症臨床症狀複雜多變,患者病情呈進行性惡化,通常在發病 15～20 年後死亡。起病隱匿，進展緩慢，以舞蹈樣動作伴進行性認知、精神功能障礙終至痴呆為該病的主要特徵。病因是亨廷頓基因上多核苷酸重複序列的錯誤表達,從而影響不同的分子通路,最終導致神經功能失調和退化。

2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，亨廷頓氏舞蹈症被收錄其中。

基本介紹

• 別稱：亨廷頓舞蹈病、亨廷頓病、慢性進行性舞蹈病
• 就診科室：神經內科
• 常見發病部位：大腦
• 常見病因：亨廷頓基因上多核苷酸重複序列的錯誤表達
• 常見症狀：以舞蹈樣動作伴進行性認知、精神功能障礙終至痴呆為該病的主要特徵
• 傳染性：無

病因

亨廷頓舞蹈症是一種全外顯性的常染色體顯性遺傳病。在確認基因位點後,又經過多年研究才找到它的致病基因Htt(Huntingtin)。這個基因編碼Htt蛋白(Huntingtinprotein),在它的第一個外顯子中,包含了重複的CAG三聯密碼子。在HD中,這個三聯密碼子的重複次數會出現異常增加。擁有多36次CAG重複三聯子的個體會患病。但如果重複次數為36～39個,則全外顯性較低。三聯子重複次數不穩定,在遺傳到下一代時次數可發生改變。在大腦中表達的變異Htt蛋白通過不同分子機制導致神經功能退化。變異蛋白不僅促使該蛋白的異常功能增加而且導致正常功能的喪失。正常Htt蛋白本身具有多種細胞功能,Htt蛋白變異則導致這些功能障礙。蛋白變異常常首先表現為相關基因的表達異常,已有研究顯示HD紋狀體中有關神經傳導的基因出現表達異常。另外,CAG的異常重複可以大規模影響分子間的相互作用,導致細胞內蛋白運輸紊亂。Htt蛋白變異不僅打亂線粒體功能相關蛋白的基因調節,而且還和線粒體膜表面的蛋白反應,損傷呼吸鏈功能,妨礙線粒體固定到微管,影響線粒體動態融合與分裂並使鈣傳輸增加。變異蛋白也可抑制自噬功能,促進凋亡,改變神經營養供能及細胞胞漿內的生物和信號合成。

HD的患病率在不同人群中變異很大,西方人口的患病率是十萬人中有4～8例。最近研究顯示中國/日本HD患病率為0.40,而歐洲/北美以及大洋洲患病率為5.7。在中國文獻中以前只有少數的個案報導，但隨著對此病的認識，病例報導會逐漸增多。

臨床表現

亨廷頓舞蹈症(HD)的主要臨床症狀通常分為三大類,包括運動症狀,認知功能障礙及精神障礙。此外,HD也會累及到其他系統,其他系統症狀可為原發性也可為繼發性的併發症。HD發病一般在40歲左右。不過,也有非常年輕或非常年長發病的案例,這些患者通常出現不典型的臨床症狀,比如兒童患者多表現為嚴重發育遲緩而表現為Westphal變異型,而老年患者的症狀可能非常輕微。

HD的典型症狀是舞蹈症。舞蹈症本身類似於左旋多巴引起的運動障礙。表現為短暫不能控制的裝鬼臉、點頭、手指跳動，隨病情加重，不隨意運動進行性加重，出現典型的舞蹈樣不自主運動、吞咽困難、構音障礙。

HD的認知症狀有時比舞蹈症早很多年出現。有研究發現,HD基因攜帶者中的40%有輕度認知功能障礙,且越接近發病其認知障礙越明顯。這些早期變化嚴重影響患者功能。HD患者認知功能障礙的類型與其他神經退化疾病,如帕金森或阿爾茨海默病的類型不同。在HD疾病的早期,認知功能損害主要局限於單個腦功能域而不累及整個腦部。在疾病早期,患者不僅情節記憶會受到影響,執行功能障礙也比較明顯。患者也可能有情感認知,特別是厭惡認知方面的缺陷。這可能嚴重妨礙他們的社會交往能力。執行功能障礙也是HD的一個主要問題。HD患者往往無法認識到症狀的嚴重程度。隨著病情的發展,患者痴呆症狀常常惡化,不過即使是病情嚴重的案例,也仍可能保存部分認知功能。

HD的精神症狀常常複雜多變，與疾病過程中的腦功能損傷相關。早在運動症狀出現前,HD患者就有可能由於知悉家庭病史和疾病風險而產生焦慮,並可出現抑鬱症狀。隨後,患者也可能出現性格方面的輕微變化,並出現攻擊性行為和去抑制行為。

受疾病影響,HD患者會有睡眠障礙,如睡眠潛伏期延長,睡眠效率下降,夜間覺醒次數增加及深慢波睡眠減少。睡眠狀況的改變與其他臨床症狀以及腦形態學變化的嚴重程度密切相關。

檢查

本病主要累及基底節和大腦皮質,以尾狀核、殼核萎縮最明顯,出現神經細胞脫失及膠質細胞增生。大腦皮質(特別是額葉)萎縮,特別是III、V和VI層的錐體神經細胞和小神經元脫失,沒有膠質細胞增生。神經細胞脫失亦可累及丘腦腹外側核、下丘腦、黑質網狀結構、橄欖體、薄束核和楔束核、白質和間腦核等部位。

早期影像學檢查多無特殊表現。隨病情進展，典型表現為對稱性尾狀核萎縮，側腦室前腳尾狀核區呈球形向外膨起，呈“蝴蝶征”。病情進一步發展可以出現不同程度的皮層和皮層下的萎縮。

診斷

根據陽性家族史、典型的舞蹈樣運動、精神障礙和進行性痴呆、以及基因檢測陽性結果而加以診斷。

治療

現有的幾種HD療法可以歸類為對症治療或對因治療。對症治療的目的是根據醫生客觀診斷和患者主觀回饋信息,直接緩解患者病症。對症治療還可以進一步分類。根據針對運動、精神和認知方面的不同的主要症狀的治療,可分為HD特異和HD非特異對症治療。

對因治療則包括直接的基因療法和其他間接的分子療法。前者把變異基因和它的轉錄產物作為唯一的病因,直接進行治療;後者的目的是更正導致疾病的複雜分子和神經相關通路。雖然對因治療目前還無法實現,但針對上述不同的分子通路,正在開展大量的研究,以期減緩疾病。除此之外,我們還必須重視HD患者的護理以支持其家人。由於針對患者的需要進行症狀治療非常重要,最好能通過多學科合作來實施。在發病前和疾病第一階段,這個多學科的團隊可以包括神經專科醫生、精神科醫生和遺傳諮詢師,隨著患者病情的變化,則需要理療師、語言和職業治療師、護理人員及其他專業醫療人員的加入。而臨終關懷和末期處理也越來越受到重視。治療的主要目的仍然是改善患者的生活質量。根據患者的需要,如果出現包括恥辱感、身體損傷,步態不穩,工作困難和睡眠不安等症狀,則表示需開始服用治療舞蹈症的藥物。當患者合併出現精神病或攻擊行為時則首選精神類藥物。丁苯喹嗪是美國食品藥品局(FDA)批准治療HD舞蹈動作的藥物之一。丁苯喹嗪的主要機制是抑制單胺囊泡轉運。其用藥量大時,可以顯著減輕舞蹈症狀,但如果停止用藥,舞蹈症狀會加重。使用此類藥物須注意其副作用,包括運動遲緩伴震顫。還需注意抑鬱症。精神類藥物還包括奧氮平,利培酮,或泰必利。注意用藥時需要根據患者反應調整劑量。對於一些特定的患者,有時可能需嘗試幾種不同的精神類藥物,從而找出最合適的。巴氯芬和苯二氮卓可對疾病末期的運動障礙治療有效。而化學神經阻滯劑如肉毒桿菌毒素可治療局部痙攣,如磨牙症或局灶性痙攣反射亢進。同時,物理治療也很重要。近期研究顯示,重點訓練姿勢和步態對HD患者有很大幫助。

由於對藥物治療HD認知障礙的研究很少,目前仍無藥物顯示有效。

對於強迫,和易激惹症狀,可以建議採取階梯性治療方法。在輕度認知障礙的患者中,可先採用五羥色胺再攝取抑制劑,並可同時結合行為治療。如果同時出現抑鬱,焦慮和強迫症行為,五羥色胺再攝取抑制劑也可為一線用藥。用藥調整到最適劑量後,就應合併用藥治療。也可採用行為治療。

吞咽困難一般出現在疾病的後期,目前已有指南對吞咽食物(應在認知障礙影響到學習能力前開始指導),包括正確的準備食物以及在監控環境下提供食物給出指引。用適當方法增加患者能量攝入非常重要。Huntington舞蹈病目前無特異有效的治療方法。一些藥物可以緩解症狀但不能阻止疾病的進展。病因治療通過基因水平或細胞水平進行，但均處於研究階段。

腦深部電刺激術因其獨特的優勢已開始套用於運動症狀相對進展較快的患者。電刺激的靶點主要位於雙側蒼白球內側部，而且有研究發現電刺激不僅能夠改善HD患者運動症狀，而且也能改善情緒、體力以及日常生活能力。因此，對於高級皮層功能受累較輕的患者，運動功能的改善能夠顯著提高生活質量，延長獨立生活的時間。

作為一種新興治療手段,基因治療,尤其是RNAi、神經營養因子基因導入等方法,在亨廷頓病動物模型實驗中已顯示出一定療效。但是,從動物實驗到人體試驗的轉化仍是一條漫長的道路。

HD患者及其親人同時還會面對不少社會及醫療問題,這都需要受過訓練的專業人士合理解決。

預防

HD目前已經有不少對症療法可用,綜合看護計畫也使患者及其家人受益。臨床研究及看護項目已非常到位,在世界範圍內建立起了包括診所、研究人員和醫療組織的大型網路。在研究人員、醫務工作者、患者、社會環境的相互協作下，相信HD患者能夠得到早期診斷和最優治療。