交沙黴素為白色或微黃白色結晶性粉末，無臭，味苦，極易溶於乙醇、乙醚、氯仿中，極微溶於水、石油醚中。分子式為C42H69NO15，分子量為828。臨床主要用於敏感菌引起的呼吸系統、耳鼻咽喉科及皮膚科和膽道部位的感染。
基本介紹
- 中文名：交沙黴素
- 外文名：josamycin
- CAS號：16846-24-5
- 分子式：C42H69NO15
化合物簡介,基本信息,物化性質,毒理學數據,分子結構數據,計算化學數據,藥典標準,來源含量,性狀,比旋度,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,藥代動力學,適應證,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,與其它藥物的相互作用,孕婦及哺乳期婦女用藥：,老年患者用藥,製劑,專家點評,中毒,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：交沙黴素
中文別名：角沙黴素
英文名稱：josamycin
英文別名：Josamina;Wilprafen;leucomycin A3;Vilprafen;YL-704A3;Josacine;JOSAMYCIN;carbomycin B;Leucomycin A3;Iosalide;Jomybel;EN 141;
CAS號：16846-24-5
MDL號：MFCD00211043
EINECS號：240-871-6
RTECS號：24881768
PubChem號：24881768
分子式：C42H69NO15
結構式：
分子量：827.99500
精確質量：827.46700
PSA：206.05000
LogP：3.01340
物化性質
密度：1.2g/cm3
沸點：877.8ºC at 760mmHg
閃點：484.7ºC
折射率：1.534
儲存條件：2-8ºC
蒸汽壓：0mmHg at 25°C
毒理學數據
急性毒性：小鼠口經LD50：>7gm/kg；大鼠LD50：6400mg/kg
分子結構數據
1、摩爾折射率：212.98
2、摩爾體積（m/mol）：684.5
3、等張比容（90.2K）：1827.6
4、表面張力（3.0dyne/cm）：50.8
5、極化率（0.510cm）：84.43
計算化學數據
1、疏水參數計算參考值（XlogP）:2.9
2、氫鍵供體數量：3
3、氫鍵受體數量：16
4、可旋轉化學鍵數量:14
5、互變異構體數量：2
6、拓撲分子極性表面積（T6PSA）:206
7、重原子數量：58
8、表面電荷：0
9、複雜度:1390
10、同位素原子數量：0
11、確定原子立構中心數量：16
12、不確定原子立構中心數量：0
13、確定化學鍵立構中心數量：2
14、不確定化學鍵立構中心數量：0
15、共價鍵單元數量：1
藥典標準
來源含量
本品主組分為（4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R）-4-（乙醯氧基）-5-甲氧基-6-[[3,6-二脫氧-4-O-[2,6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-（3-甲基丁醯基）-α-L-核-己吡喃糖基]-3-（二甲氨基）-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-10-羥基-9,16-二甲基-2-氧代氧雜環十六烷-11,13-二烯-7-乙醛的立體異構體。按乾燥品計算，每1mg的效價不得少於920交沙黴素單位。
性狀
本品為白色或類白色粉末。
本品在甲醇、乙醇或乙醚中易溶，在水中極微溶解。
比旋度
取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-67°至-73°。
鑑別
（1）取本品2mg，加硫酸5ml，緩緩搖勻，即顯紅棕色。
（2）取本品與交沙黴素標準品，分別加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含交沙黴素1mg的溶液，作為供試品溶液與標準品溶液；照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以正己烷－丙酮（8：7）為展開劑，展開後，晾乾，噴以顯色劑（磷鉬酸的乙醇溶液1→10），置110℃加熱10分鐘。供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與標準品溶液主斑點的位置和顏色相同。
（3）取本品與交沙黴素標準品，分別加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含交沙黴素0.1mg的溶液，照有關物質項下的色譜條件試驗，供試品溶液主峰的保留時間應與標準品溶液主峰的保留時間一致。
（4）取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在231nm的波長處有最大吸收。
（5）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1135圖）一致。
以上（2）、（3）兩項可選做一項。
檢查
有關物質
取本品約25mg，置50ml量瓶中，用甲醇5ml溶解，用甲醇溶液（1→2）稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取適量，用甲醇溶液（1→2）定量稀釋製成每1ml中約含交沙黴素15μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以高氯酸溶液（取高氯酸鈉－水合物119g，加水至1000ml，用1mol/L鹽酸溶液調節pH值至2.5）－乙腈（60：40）為流動相；檢測波長為231nm；柱溫40℃。取交沙黴素25mg，加pH 2.0 0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液50ml溶解，於40℃水浴中加熱3小時，取出，放冷，用2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0±0.2，加甲醇50ml，得交沙黴素與其相對保留時間約0.9處雜質的混合溶液。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，交沙黴素峰與其相對保留時間約0.9處雜質峰的分離度應符合要求，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%；另取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（3.0%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的4倍（12.0%）。
殘留溶劑-甲苯
取本品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，精密加入內標溶液（0.12%的乙苯丙酮溶液）1.0ml，用丙酮稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取甲苯適量，用丙酮定量稀釋製成每1ml中約含0.8mg的溶液。精密量取1ml，置10ml量瓶中，精密加入內標溶液1.0ml，用丙酮稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅦP第三法）測定，以二乙烯苯－苯乙烯型高分子多孔小球為固定相，柱溫為190℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各2μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按內標法以峰面積比值計算，應符合規定。
乾燥失重
取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過2.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.2%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之三十。
交沙黴素組分
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄V D）測定。
色譜條件及系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以高氯酸溶液（取高氯酸鈉一水合物119g，加水至1000ml，用Imol/L鹽酸溶液調節pH值至2.5）一乙腈（60：40）為流動相；檢測波長為231nm；柱溫為40'C。交沙黴素與相鄰色譜峰的分離度應符合要求。
測定法
取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用甲醇溶液（1→2）稀釋至刻度，搖勻，精密量取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取交沙黴素標準品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，應不少於88.0%。
含量測定
取本品適量，精密稱定，加乙醇適量（每10mg加乙醇3ml）使溶解，再用滅菌水定量稀釋製成每1ml中約含1000單位的溶液，照抗生素微生物檢定法（2010年版藥典二部附錄ⅪA管碟法或濁度法）測定。1000交沙黴素單位相當於1mg交沙黴素。
藥理作用
是單一組分的14碳大環內酯類抗生素，其藥理特點和臨床套用與麥迪黴素、螺旋黴素相仿。主要是與細菌50S核糖體亞基結合，通過阻斷轉肽作用和mRNA移位而抑制細菌蛋白質的合成，從而起抗菌作用。抗菌性能與紅黴素相近似。對葡萄球菌、鏈球菌屬、梭狀芽胞桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、奈瑟菌屬、軍團菌、布氏桿菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體和立克次體等有抗菌作用。交沙黴素對腦膜炎球菌、百日咳桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、真桿菌等具有良好抗菌作用。
藥代動力學
交沙霉交沙黴素口服吸收迅速。健康人單劑口服交沙黴素1.0g，0.75～1h後達峰值濃度，約為2.7～3.2mg/L。藥物吸收後在體內分布廣泛，組織濃度高。在肺、脾、腎、皮膚、胸腔、精液、前列腺中的濃度遠比血液中濃度高，可達最低抑菌濃度（MIC）的數倍以上；在吞噬細胞中的濃度是血藥濃度的20倍。交沙黴素不能透過血-腦脊液屏障。交沙黴素主要以代謝產物從膽汁排出。給藥24h，約50%從糞中排出，約21%從尿中排出，另有約1%可從呼氣中排出。半衰期α相為0.09h，半衰期β相為1.45h。
適應證
1.可用於治療化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎。
2.可用於治療敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎及口腔膿腫。
3.可用於治療肺炎支原體所致的肺炎。
4.可用於治療敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。
5.用於敏感菌所致的呼吸道、膽道等部位感染。
用法用量
一次0.2-0.4g，一日3-4次。兒童一日每公斤體重30mg，分3-4次用，空腹用吸收好.宜整片吞服。
(1)交沙黴素鹼片劑應整片吞服，以免接觸胃酸損失效價。
(2)丙酸交沙黴素屬酯化物，不受胃酸影響，可製成顆粒劑供兒童套用，劑量同前。
(3)其他參見紅黴素有關說明。成人每日800～1200mg，較重感染可增至1600mg，兒童每日30mg/kg，分3～4次口服。
不良反應
可引起皮疹及胃腸道反應：噁心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉。該品的不良反應輕微。消化道反應明顯比紅黴素為輕，可出現胃部不適、食欲不振等。偶有藥疹，未發現肝臟損害和其他不良反應。
1、胃腸道不良反應偶有腹瀉、噁心、嘔吐、中上腹痛、口舌疼痛、食欲不振等。發生率與劑量大小有關。
2、乏力、噁心、嘔吐、腹痛、發熱及肝功能異常等肝毒性症狀少見，偶見黃疽等。
3、大劑量服用該品。
4、偶見過敏反應，表現為藥物熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等。
5、其他：偶有心律失常、口腔或陰道念珠菌感染。
禁忌
對本品、紅黴素或其他大環內酯類抗生素過敏者禁用。
注意事項
1、患者對大環內酯類抗生素中一種藥物（如紅黴素)過敏或不能耐受時，對其他大環內酯類藥物（如該品）也許過敏或不能耐受。
2、溶血性鏈球菌感染患者用該品治療時至少需持續10日，以防止急性風濕熱的發生。
3、腎功能減退者，者一般無需減少用量。
4、服用該品期間宜定期隨訪肝功能。肝病患者和嚴重腎功能損害者的劑量應適當減少。
5、對實驗室檢查指標的干擾：血清鹼性磷酸酶、膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶和門冬氨酸氮基轉移酶的測定值均可能增高。
6、因不同細菌對本晶的敏感性存在一定差異，故宜作藥敏測定。
7、慎用:（1）孕婦、哺乳期婦女；（2）12歲以下兒童；（3）肝功能不全者。
8、交沙黴素與含有麥角胺的製劑合用，有可能引起四肢缺血，應考慮將其用量減小並應慎重給藥。交沙黴素鹼片劑應整片吞服，以免接觸胃酸損失效價。丙酸交沙黴素屬酯化物不受胃酸影響，可製成顆粒劑供兒童套用。
與其它藥物的相互作用
1.交沙黴素與苯並二氮類藥（如阿普唑侖、安定、咪唑安定、三唑侖）合用，可抑制負責苯並二氮類代謝的肝酶，通過減少清除率，延長半衰期和增加分布容積導致苯並二氮類藥血藥濃度升高。
2.交沙黴素同阿司咪唑同用，可能使阿司咪唑血藥濃度升高，導致Q-T間期延長和嚴重的室性心律失常。
3.交沙黴素與卡馬西平同用，可抑制卡馬西平的代謝，導致後者的血藥濃度升高而發生毒性反應。
4.交沙黴素與環孢素同用，可導致環孢素血藥濃度水平顯著升高並增加環孢素的腎毒性。
5.交沙黴素與奈韋拉平同用，可使奈韋拉平血藥濃度輕微升高。
6.有報導，在兒童患者中，交沙黴素與茶鹼共同給藥可導致茶鹼血藥濃度顯著升高。但在成人患者中，沒有茶鹼動力學顯著改變的報導。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
- 由於本品可通過血胎盤屏障，雖然在新生兒和胎兒血中未能檢出，但孕婦服用本品時仍宜權衡利弊。
- 因本品可進入乳汁中，故哺乳期婦女在哺乳期間服用時，應停止哺乳。
老年患者用藥
老年患者大劑量服用該品可能引起聽力減退，停藥後大多可恢復。
製劑
片劑：50mg/片，200mg/片。
專家點評
交沙黴素屬16元環大環內酯類。口服吸收很快，在各組織器官中濃度均較高，尤其在肺和皮膚中濃度最高。不透過血-腦脊液屏障。交沙黴素為廣譜抗生素，其抗菌譜與紅黴素相仿。細菌對交沙黴素和青黴素、鏈黴素、紅黴素不容易產生交叉耐藥性。北京協和醫院第4家醫院呼吸內科套用交沙黴素對85例感染患者進行臨床觀察，其中顯效率40.2%；有效率36.5%，總有效率為94.1%。交沙黴素對由淋球菌、衣原體和支原體感染所致的泌尿、生殖系統感染也有良好的療效。廣東省性病防治中心對27例衣原體所致尿道炎套用交沙黴素口服，每次200mg，每天4次，連續10天，於停藥後5天觀察，結果痊癒率為70%，總有效率為87.5%，另一報導，50例淋球菌或非淋球菌感染（其中24例為混合感染）所致的尿道炎患者，口服交沙黴素每次0.2g，每天4次，連續10天，於停藥後5天觀察。結果痊癒35例，有效10例，痊癒率為70%，總有效率為90%，細菌學清除率對淋球菌為77.8%，對沙眼衣原衣原體為92.3%，對支原體為87.5%，混合感染者痊癒率為79.2%。
中毒
交沙黴素抗菌性能同紅黴素相似，抗菌活性略差，對厭氧菌效果較好。口服給藥，半衰期1.7h。常用量0.2～0.4g，每日3～4次口服。不良反應極少，可對症治療。
