乙型血友病

乙型血友病又稱為因子Ⅸ缺乏症或血漿凝血活酶成分缺乏症，是Aggeller於1952年首先與血友病甲區別開的凝血障礙性疾病。甲型與乙型發病率比例約為5.4：1。凝血因子Ⅸ編碼基因突變導致該凝血因子功能缺陷而致病，呈 X 連鎖隱性遺傳，發病率約為男性活嬰的 1/30000 。

臨床表現

以身體負重關節、軟組織及黏膜等身體部位損傷後過量出血或自發性出血為其典型臨床特徵。根據患者血漿凝血因子Ⅸ活性大小及其臨床症狀的差異，分為三種臨床亞型。

①重型

血漿凝血因子Ⅸ活性小於正常 1% ，多表現為嬰幼兒早期自發性出血、反覆自發性血腫及多發性出血，需凝血因子Ⅸ替代治療才能存活較長的時間；

②中度

血漿凝血因子Ⅸ活性為正常 1 ～ 5% ，多表現為手術後或傷後出血；

③輕型

血漿凝血因子Ⅸ活性為正常 5 ～ 25% ，臨床上表現為手術後或傷後出血，而自發性血腫極為罕見。

診斷

主要依據家族史、臨床表現、出凝血實驗和血小板功能測定等，確診需測定凝血因子Ⅸ活性和進行基因診斷。對攜帶者的診斷主要依據連鎖分析和基因診斷。

防治

凝血因子Ⅸ替代療法是治療本病的根本措施，常見替代品有新鮮血液、血漿及濃縮凝血因子Ⅸ等。對嚴重患者給予預防替代療法可以預防自發性出血，還可以延緩慢性關節病惡化。當中樞神經系統或臨近呼吸道等重要部位出血危及生命時，快速給予濃縮凝血因子Ⅸ替代品致為重要。抗纖溶藥的套用有助於預防牙科術後出血。

遺傳諮詢

乙型血友病屬 X 連鎖隱性遺傳病，約占血友病的 10 %。雜合子無症狀，主要通過連鎖分析進行診斷。

血友病遺傳相關介紹

甲型和乙型血友病均為X染色體隱性遺傳。女性一般不發病，但可以攜帶致病基因。攜帶致病基因的女性與正常男性的後代中，男性有50%的機率發病，女性有50%的機率攜帶致病基因。患病男性與正常女性的後代中，男性全部正常，女性全部攜帶致病基因。因此，這兩種血友病表現為隔代遺傳。丙型血友病為常染色體不全隱性遺傳。

1萬人中大約會有1名甲型血友病患者，3.5萬人中大約會有1名乙型血友病患者，而丙型血友病患者則很罕見。

治療及一些副作用

乙型血友病(血友病B)是由於缺乏凝血因子IX造成的凝血障礙性疾病。 雖然乙型血友病是血友病中的一種,但在血友病病人中,患乙型血友病的人數比患甲型血友病的病人要少很多,以至於很多醫生不知道乙型血友病人該使用什麼血液製品,比如有些醫生會給乙型血友病人使用冷沉澱或抗血友病球蛋白等。

乙型血友病的治療

血友病的治療,不外乎輸血、輸血漿、輸凝血因子等，有條件的情況下，提倡使用凝血因子。由於IX因子蛋白質結構比VIII因子蛋白質結構要簡單一些，修復IX因子的基因缺陷比修復VIII因子基因缺陷的技術相對容易，使用基因療法治療乙型血友病的研究也較為領先一步，並已進入臨床試驗階段， 但是對於所有患者來說，使用各種IX因子製品來控制出血仍然是目前主要的方法。現在世界各地普遍使用的IX因子製品主要有凝血酶元複合物、血漿中提取的純IX因子和基因技術合成的純IX因子等，但目前國內廠家只能生產凝血酶元複合物，其中含有IX、VII、II等多種凝血因子。由於凝血因子VII、II等是與IX因子性質很相似的蛋白質，要獲得純的IX因子，還需要從凝血酶元複合物中作再次的分離，需要更為複雜的提純過程。在有些廠家的網站上已經出現了從血漿中提取的純IX因子的介紹，國內乙型血友病人使用純IX因子已經為時不遠了。IX因子進入人體後，只有50%留在血液中，另外的50%到其它地方(目前並不完全清楚是哪些器官)，因此與VIII因子相比較，IX因子的使用劑量要高出一倍。

凝血酶元複合物的副作用―血栓症

多年的臨床套用證明，輸入純IX因子是比較安全的。就像甲型血友病人可以自我注射VIII因子一樣，乙型血友病人也可以自我注射純IX因子，通常不會有副作用。但是，注射凝血酶元複合物卻可能產生嚴重的副作用―血栓症。

簡單地說，人體血管中出現血液凝塊就是血栓症，這種血液凝塊可能出現在靠近表皮的靜脈血管中，也可能出現在人體較深部的血管中。深部血管栓塞對人體生命威脅非常大，應該引起充分的重視。由於血液在人體下肢的流動較為緩慢，大多數的深部血栓發生在腿部或臀部，而發生在大腿部的血栓症通常比發生在小腿部的血栓症要嚴重得多。如果這些血栓從形成部位脫落，並且隨血液循環在血管中移動，就可能在肺部毛細血管中聚積，形成肺部栓塞，這將是非常危險的並且有可能引起病人的死亡。

1)、血栓的形成

大量輸入凝血酶元複合物可能形成血管栓塞，遺傳因素、血流緩慢、癌症治療、靜脈曲張、旅途中長時間的坐姿以及體重超重等都有可能形成血管栓塞。

雖然血栓症對於使用凝血酶元複合物的乙型血友病人有很大的威脅，但是在通常情況下，按照一般的用量治療出血，凝血酶元複合物引起血栓症的病例非常少。血友病人使用凝血酶元複合物有20多年的歷史，絕大多數病人從未出現血栓症的反應，因此不要因為害怕血栓而停止使用凝血酶元複合物。當病人在短時間大量使用複合物時，有時可能引起血管栓塞。比如，外科手術時，為了避免大量出血，往往要使用比平時用量大得多的複合物，而且術後病人都會臥床休息很長一段時間，使得血液流動變慢，這時形成血管栓塞的可能性就會增大，而病人站起來活動時形成栓塞的可能性往往很小。

2)血管栓塞的症狀

　只有大約50%的血管栓塞病人有明顯症狀，具體表現是腿部顯著漲大和腿部的疼痛（通常是站立或行走時一側腿部疼痛），感覺腿部腫脹部分有增強的溫熱感，皮膚變紅或顏色發生變化等。而血管栓塞引起的肺部栓塞症病人，深呼吸時胸部明顯感到疼痛，有呼吸氣短的感覺。

3)血管栓塞的檢查

通常的檢查方法是超聲檢測和血管造影，以及CT、磁共振等成像技術。

4)血管栓塞的治療

當出現血管栓塞的症狀時，應該儘快就醫，治療的原則是阻止凝塊變大，防止凝快脫落移動到肺部，減少發生其它栓塞的機會。通常使用抗凝血劑來阻止血栓增大以及新的血栓形成，比如口服的華法林和注射的肝素等，這些藥物不能消融已經形成的血栓，但人體自身會逐漸溶解血栓。使用這些藥物進行治療的時間與病情有關，有可能持續3-6個月，治療過程中要嚴格遵照醫生的意見增減藥物，由於這些藥品抑制人體的血液凝固，不正確的用藥可能會引起嚴重的出血想像，對於血友病人是很危險的。如果存在對生命構成危險的大的血栓，可以使用溶血栓劑，通過藥物溶解這些大的血栓。凝血酶抑制劑是一種干擾凝血過程的新藥，可用於某些病人的治療。另外，在腔靜脈中植入過濾器可以阻止血栓進入肺部，使用外部加壓的器械可以保護腿部血管，這些都是醫生經常使用的方法。必須注意的是，在使用抗凝劑和溶栓劑等藥物治療期間，醫生要檢查病人的血液凝固能力，過量服用藥物會引起嚴重出血。

小結

短時間內大劑量使用凝血酶元複合物時可能出現血栓症，當乙型血友病人使用凝血酶元複合物以後，在幾個小時或幾天時間內出現血栓症的症狀時，要儘快到醫院檢查。但是在通常情況下，按照一般的用量治療血友病出血，凝血酶元複合物引起血栓症的病例非常少。事實上放棄使用凝血酶元複合物控制出血，對於血友病人來說更加危險。

科研性成果

復旦大學與長海醫院聯合攻關基因治療乙型血友病

由復旦大學遺傳學研究所與第二軍醫大學附屬長海醫院血液科合作進行的“血友病乙基因治療臨床I 期研究”取得明顯療效。世界首二例接受基因治療的乙型血友病患者劉氏兩兄弟在經過6 年治療後，最近從北方專程來長海醫院體檢，經過孟沛霖教授等專家的全面檢查證實，兩兄弟身體狀況良好，也未發現與基因治療相關的副作用或併發症。這是迄今為止世界上唯一進行基因治療的血友病病例，此項研究成果日前獲國家發明二等獎。過去，乙型血友病只能通過頻繁輸血或血製品補充血液中的凝血成分，但療效短，費用高，且面臨輸血引起肝炎等病毒感染的威脅。由國家“8 6 3 ”高科技發展計畫資助的“血友病乙基治療”課題，採用基因轉移技術，試圖從根本上恢復患者的凝血功能。科學家和血液病專家首先對取自患者皮膚的成纖維細胞進行體外培養，同時把能夠產生凝血因子的正常基因裝入載體，再將載體轉入培養的細胞，使之大量繁殖。最後，用膠原包埋這些細胞在人體內，使之不斷產生凝血因子，形成正常的凝血功能。據介紹，1 9 9 1 年以來，先後有4 位4 —1 5 歲男孩在長海醫院接受此項新技術治療，病情大為改善，兩年內體內凝血因子濃度成倍提高。我國是世界上第二個進行基因治療臨床研究的國家，如何將轉基因細胞導入患者體內，是實現臨床治療的關鍵問題之一。長海醫院從實用、方便、安全的角度，首創了細胞膠原懸液皮下注射的新方法，是一個成功的創造。這一研究已引起國內外同行的廣泛關注。