主要組織相容性複合體

主要組織相容性複合體( major histocompatibility complex，MHC) 是一組編碼動物主要組織相容性抗原的基因群的統稱。人類的MHC位於人的6號染色體短臂上，小鼠的MHC位於小鼠的17號染色體上。MHC的長度大約為4×10^6bp。人類的MHC也叫做HLA(human leukocyte antigen,HLA)複合體。小鼠的MHC則被稱為H-2基因。由於MHC的多基因特性，依據其編碼分子的結構、組織分布與功能差異，可分為MHC I類、MHC II類、MHC III類基因，分別編碼MHC I類分子、MHC II類分子、MHC III類分子。人類的MHC產物通常被稱為HLA (human leukocyte antigen，HLA)， 即人類白細胞抗原。

MHC的兩個重要特性是其多基因性與高度多態性，由此造成每一種屬的每一個體都有其特有的一套MHC分子。

基本介紹

• 中文名：主要組織相容性複合體
• 外文名：major histocompatibility complex，MHC
• MHC基因特點：多基因型，多態性
• 生理意義：具有重要的免疫生理功能
• HLA：HLA複合體位於第6號染色體短臂上
• 學科：免疫學 細胞學 生物學

發現MHC

在哺乳動物不同個體間進行皮膚移植時出現的排斥反應，具有記憶性、特異性和可轉移性等免疫反應的基本特徵，故從20世紀40年代起就確認移植排斥反應是一種典型的免疫現象。引起排斥反應的抗原稱移植抗原（transplantation antigen）或組織相容性抗原（histocompatibility antigen）。此等抗原存在於細胞表面，無器官特異性，不同個體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生及純系動物不同個體之間，其抗原特異性完全一致。組織相容性抗原包括多種複雜的抗原系統。凡能引起快而強的排斥反應者稱為主要組織相容性抗原系統，引起慢而弱的排斥反應者稱為次要組織相容性抗原系統。若供者、受者雙方的多個次要組織相容性抗原不匹配，同樣會迅速發生明顯的排斥反應。

現已證明，MHC不僅控制著同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態的產生均密切相關。因此，MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。

MHC分子

1、MHC分子的種類

不同的MHC編碼的產物功能不同。

MHC class I（MHC I）：位於一般細胞表面上，可以提供一般細胞內的一些狀況，比如該細胞遭受病毒感染，則將病毒外膜碎片之胺基酸鏈（peptide）透過MHC提示在細胞外側，可以供殺手CD8+ T細胞等辨識，以進行撲殺。

MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：只位於抗原提呈細胞（APC)上，如巨噬細胞等。這類提供則是細胞外部的情況，像是組織中有細菌侵入，則巨噬細胞進行吞食後，把細菌碎片利用MHC提示給輔助T細胞，啟動免疫反應。

MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70（HSP70)和21羥化酶基因（CYP21A和CYP21B)。

2、MHC分子的生理意義

MHC抗原最初是作為移植抗原而被發現的，是引起移植排斥的主要抗原系統。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應答，排斥移植的供體組織。70年代後證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。

MHC分子在免疫應答過程中參與抗原識別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實驗中發現殺傷 T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時，只能殺傷同系感染靶細胞，而對不同系的感染靶細胞則無殺傷作用，稱這種現象為遺傳限制性。隨後證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱此現象為MHC限制性。

這揭示了MHC在T細胞識別異種抗原中的作用。進一步的研究證明T4的T細胞在識別異種抗原時受MHCⅡ類分子限制，而T8的T細胞識別異種抗原時受MHCⅠ類分子限制。這種限制性的機制是：T細胞通過其抗原識別受體，可同時識別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的複合抗原決定簇。

人們還發現外周血B細胞和單核細胞等非T細胞在體外能誘導某些自身反應性T細胞發生增殖反應，稱這種現象為自身混合淋巴細胞反應(AMLR)，並證明這是由非T細胞上MHCⅡ類抗原引起的。這種自身反應性T細胞在體內可能具有增強或抑制免疫功能的作用，藉以維持機體的免疫穩定性，因此MHC分子也參予免疫調節作用。

研究證明，MHC分子對T細胞在胸腺內的分化成熟過程也起重要作用。體外研究發現:去除胸腺中MHCⅡ類抗原陽性的基質細胞，則T4T細胞的發育受阻，在胸腺培養細胞中加入抗MHCⅡ類抗原的單克隆抗體，也能阻止T4 T細胞的發育。目前認為MHC分子在T細胞自身耐受的形成和T細胞庫的產生中都起著重要作用。

MHC基因

小鼠H-2複合體結構示意圖

關於MHC的發現、基因組成和功能的了解，多基於小鼠實驗。因此，從20世紀30年代起已確定小鼠的MHC位於第17號染色體上，稱為H2複合體。H2複合體由K區、I區、S區和D區組成，其中I區又分為IA和IE兩個亞區，其基因編碼產物稱為I區相關抗原（Iregionassociatedantigen;IaantigenI）。

1958年Dausset等發現，多次接受輸血的患者、多產婦和用同種白細胞免疫的志願者血清中，存在不同特異性的白細胞抗體，用這些抗體鑑定出許多不同特異性的白細胞抗原，稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通過家系和人群遺傳分析發現，人類MHC位於第6號染色體上，稱為HLA複合體。

HLA複合體基因簡圖

各種脊椎動物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恆河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞的MHC分別稱為RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。

1980年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、 吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫學家和免疫學家, 在研究器官移植排斥現象時, 發現了MHC（主要組織相容性複合體）中的免疫應答基因（Ir）, 指出免疫現象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。

斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在於某一染色體的有限區域, 這一區域被稱為主要組織相容性複合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發現了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當於小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。

MHC基因結構特點

（1）多基因性：基因複合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產物具有相同或相似的功能。

例如：小鼠H-2：17號染色體：6號染色體短臂（6P21.31），全長3600-4000kb，224個基因座位（128個功

能基因，96個假基因）。

（2）多態性：群體中在同一個HLA基因座位上存在兩個或兩個以上等位基因。

MHC的多態性的意義：

1 .擴大種群對抗原肽的提呈範圍，有利於維持種群的生存與延續。

（HLA產物的多態性主要表現在抗原結合槽的胺基酸殘基在組成和序列上不同）

2 .不利於器官移植中供體的選擇。

HLA研究

HLA複合體位於第6號染色體短臂上大約4000kb範圍內，由一群密切連鎖的基因組成。HLA複合體是迄今已知的人體最複雜的基因體系。從著絲點一側起依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因和Ⅰ類基因區域所在。

Ⅰ類基因區包括HLA-A、B、C位點的等位基因，編碼HLA-A抗原、B抗原和C抗原等經典的Ⅰ類抗原（分子）。近年來相繼發現大量與Ⅰ類基因結構相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可編碼非多態性的Ⅰ類樣抗原（或非經典Ⅰ類抗原），但它們的確切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L則屬於假基因。Ⅱ類基因區十分複雜，主要包括HLA-DP、DQ、DR三個亞區和新近確定的DN、DO、DM等3個亞區。該區的基因是以它們所編碼的肽鏈（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知該區至少存在7個編碼α鏈和16個編碼β鏈的基因，其中有的基因有表達功能，有的功能不明，有的屬於假基因。

HLAⅠ類、Ⅱ類分子結構示意圖

現在證明，在Ⅱ類基因區記憶體在與內源性抗原處理和遞呈相關的基因，即LMP和TAP。LMP又稱蛋白酶體相關基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個基因組成，其編碼產物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）與內源性抗原的處理有關。TAP為多肽轉運體基因，包括TAP1和TAP2兩個基因，其編碼產物TAP(transporter of antigenic peptides）與抗原肽的轉運有關。HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類區基因名稱見表5.1。

Ⅲ類基因區內已定位的至少有36個基因，其中與免疫系統有關的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70），分別編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側，還有與免疫系統無明顯關係的CYP21B和CYP21A兩個基因，編碼21-羥化酶。大多數Ⅲ類基因產物合成後分泌到體液中去。具體內容見有關章節。HSP70主要在胞漿內，與其他蛋白質肽鏈的摺疊、轉位有關，亦可見於MΦ細胞和B細胞的內體（endosome）和膜表面，其作用為阻止內體中抗原的降解，並使之與Ⅱ類分子聯合。

基因名稱

HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類基因區內的基因名稱

I類基因區	Ⅱ類基因區
HLA-A	HLA-DRA	HLA-DQA1	HLA-DRB
HLA-B	HLA-DRB1	HLA-DQB1	HLA-DRB
HLA-C	HLA-DRB2	HLA-DQA2	HLA-DRB
HLA-E	HLA-DRB3	HLA-DQB2	HLA-DRB
HLA-F	HLA-DRB4	HLA-DQB3
HLA-G	HLA-DRB5		TAP1
HLA-H	HLA-DRB6	HLA-DPA1	TAP2
HLA-J	HLA-DRB7	HLA-DPB1	LMP2
HLA-K	HLA-DRB8	HLA-DPA2	LMP7
HLA-L	HLA-DRB9	HLA-DPB2

HLA與疾病

研究發現許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實呈現明顯的相關性。與HLA抗原相關的疾病有幾個應當注意的特點：病因和病理生理機理未明，以遺傳模式分布但為弱的外顯率；與免疫異常相關；對生殖影響很少或沒有影響。

可用群體和家系研究來證實 HLA複合體內標記基因與各種疾病狀態的相關性。因為群體研究易於進行，所以有關資料多來源於這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關性通過計算相對風險性(RR)來定量，相對風險性可表述為具有疾病相關 HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發生該種疾病的機會。RR越高，在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有 HLA-B27的強直性脊椎炎病人為例。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽性個體發生該病的風險性是 HLA-B27陰性個體的91倍。因為不同種族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對照者。例如，HLA-B27見於48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見於 2%美國黑人對照者，則RR=45。

已經發現很多疾病與某種抗原相關。 HLA與疾病的相關性可分為統計學上較為肯定的相關性、可能相關性及潛在相關性幾組。具肯定相關性的有：強直性脊椎炎（抗原為B27）、賴特爾氏綜合徵(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風濕性關節炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8，DW3)、重症肌無力(B8，DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多發性硬化(B7，DR2)。具可能相關性的有：系統性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質炎(A3，B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關性的有:急性淋巴細胞白血病(A2，B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。