東漢初改屬九江郡。興平元年(194年),袁術據淮南,改九江郡為淮南郡,下蔡縣屬之。建安二年(197年),術敗,曹操復九江郡。魏黃初二年(221年),改屬淮南國。四年,屬淮南郡。太和六年(232年),改屬楚國。嘉平元年(249年),仍屬淮南郡。晉鹹和二年(327年),淮北全為後趙所有,廢下蔡縣。前秦建元十五年(379年),恢復淮南郡(治壽春),恢復下蔡縣,並屬之。東晉亂又廢。劉宋泰始二年(466年)九月後,北魏在下蔡故城置下蔡戍。太和十九年(495年),在下蔡故城置下蔡郡、縣,領下蔡、臨淮、龍亢3個縣及樓煩僑縣,屬南兗州(治渦陽城,今蒙城縣香山鄉姜樓劉寨村)。梁大通二年(530年),改下蔡郡為汴郡,下蔡縣為治所。東魏武定八年(550年)五月,北齊取代東魏,地入北齊。北齊復下蔡郡。北周末改治銍城(今濉溪縣臨渙鎮)。北周大定元年(581年)二月,隋代北周,下蔡縣入隋。開皇三年(583年),廢郡,下蔡縣改屬潁州。大業三年(607年)四月,改潁州為汝陰郡。武德四年(621年),在下蔡城設渦州。八年,廢渦州,下蔡縣復屬潁州。開元二十一年(733年),下蔡縣屬河南道潁州。天寶元年至乾元元年(742~758年)間,潁州曾改為汝陰郡,後復故。後周顯德四年(957年)三月,改南唐清淮軍為忠正軍(治壽春),壽州改治下蔡,改屬壽州。宋端平元年(1234年)正月十日金亡後,為蒙古軍占領,下蔡縣改屬安豐軍。元至元八年(1271年)入元。至元十三年七月,下蔡縣改屬江淮行省淮西道安豐軍。十四年,升安豐軍為路。十五年,降為壽春府。十八年,改為安豐府,下蔡縣隸屬關係不變。太祖丙午年(1366年),改屬朱元璋設於廬州府的江淮行省壽春府。吳元年(1367年),降壽春府為壽州,下蔡縣改屬江南行省(治應天府,今南京市)臨濠府壽州。洪武二年(1369年)九月,升壽州為直隸州,下蔡縣改屬中書省直隸壽州。四年二月,降壽州為散州,撤銷下蔡、安豐、壽春3個縣,併入壽州,