病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物，利巴韋林（英語：Ribavirin，俗稱病毒唑）是一種抗病毒藥，屬合成核苷類藥，對許多DNA和RNA病毒有抑制作用，其機理尚不清楚。
美國食品藥物管理局（FDA）只許可用於配合長效干擾素治療C肝、人類呼吸道融合病毒（RSV），和某些出血熱(WHO)的治療。 利巴韋林1970年由ICN製藥公司Joseph T. Witkowski合成。 FDA明確指出利巴韋林不適合用來治療流感，並且嚴格明確適應症，而濫用利巴韋林來治療各種病毒感染的情況在中國十分普遍。目前廣泛套用於普通病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑等。
基本介紹
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,用途,藥典標準,名稱、含量,性狀,鑑別,檢查,含量測定,類別,貯藏,製劑,藥物分析,方法名稱,套用範圍,方法原理,所需物品,藥物說明,原理,適應症,藥理作用,藥代動力學,不良反應,用量用法,注意事項,毒理研究,代謝途徑,特殊人群,顆粒製劑,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：利巴韋林
中文別名：1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide; 1-β-D-呋喃核糖-1,2,4-三氮唑-3-羥醯胺; 三氮唑核苷; 1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧醯胺; 三唑核苷; 病毒唑; 威樂星
英文名稱：ribavirin
英文別名：RTC; Copegus; varazid; 1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide; VIRAMID; Virazde; RBV
CAS號：36791-04-5
分子式：C8H12N4O5
結構式：
利巴韋林化學結構式
利巴韋林化學結構式分子量：244.20500
精確質量：244.08100
PSA：143.72000
ATC編碼：J05AB04
PubChem：5064
DrugBank：APRD00081
物化性質
外觀與性狀：無色固體
密度：2.08 g/cm3
熔點：174-176°C
沸點：639.8ºC at 760 mmHg
閃點：340.7ºC
折射率：-36 ° (C=1, H2O)
水溶解性：>=10 G/100 ML AT 19 ºC
儲存條件：2-8ºC
安全信息
符號：GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H360
警示性聲明：P201; P308 + P313
包裝等級：II
危險類別：9
海關編碼：2933290090
危險品運輸編碼：UN 3152 9/PG 2
WGK Germany：3
危險類別碼：R61
安全說明：53-22-45-37/39-26
RTECS號：XZ4250000
危險品標誌：Xi
用途
為廣譜核苷類抗病毒藥物。
藥典標準
名稱、含量
本品為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧醯胺。按乾燥品計算，含C8H12N4O5應為98.5%～101.5%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。
本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚或二氯甲烷中不溶。
4.5.1比旋度
取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含40mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-35.0°至-37.0°。
鑑別
（1）取本品約0.1g，加水10ml使溶解，加氫氧化鈉試液5ml，加熱至沸，即發生氨臭，能使濕潤的紅色石蕊試紙變藍色。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液的主峰保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》22圖）一致。
檢查
酸度
取本品1.0g，加水50ml溶解後，加飽和氯化鉀溶液0.2ml，搖勻，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為4.0～6.5。
溶液的澄清度與顏色
取本品0.5g，加水10ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與2號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄ⅨB）比較，不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色1號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，不得更深（供注射用）。
有關物質
取本品，加流動相溶解並製成每1ml中約含0.4mg的溶液作為供試品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的25%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.25倍（0.25%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
1 色譜條件與系統適用性試驗
用磺化交聯的苯乙烯一二乙烯基共聚物的氫型陽離子交換樹脂為填充劑；以水（用稀硫酸調節pH值至2.5±0.1）為流動相；檢測波長為207nm。理論板數按利巴韋林峰計算不低於2000。
2測定法
取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含利巴韋林50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取利巴韋林對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類別
抗病毒藥。
貯藏
遮光，密封保存。
製劑
（1）利巴韋林口服溶液 （2）利巴韋林片 （3）利巴韋林含片 （4）利巴韋林注射液 （5）利巴韋林膠囊 （6）利巴韋林顆粒 （7）利巴韋林滴眼液 （8）利巴韋林滴鼻液 （9）利巴韋林葡萄糖注射液 （10）利巴韋林氯化
藥物分析
方法名稱
利巴韋林原料藥－利巴韋林－高效液相色譜法
套用範圍
該方法採用高效液相色譜法測定利巴韋林原料藥中利巴韋林的含量。
該方法適用於利巴韋林原料藥。
方法原理
供試品經流動相溶液溶解並定量稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長207nm處檢測利巴韋林的峰面積，計算出其含量。
所需物品
試劑：1. 水
⒉ 稀硫酸
儀器設備：1. 儀器
⒈1 高效液相色譜儀
⒈2 色譜柱
氫型陽離子交換樹脂，磺化交聯的苯乙烯-二乙烯基共聚物為填充劑，理論塔板數按利巴韋林峰計算應不低於3000。
⒈3 紫外吸收檢測器
⒉ 色譜條件
⒉1 流動相：水（用稀硫酸調節pH值至2.5±0.1)
⒉2 檢測波長：207nm
⒉3 柱溫：室溫
試樣製備：1. 稀硫酸
取硫酸57mL，加水稀釋至1000mL，即得。
⒉ 對照品溶液的製備
精密稱取利巴韋林對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含50µg的溶液，即為對照品溶液。
⒌2 供試品溶液的製備
精密稱取供試品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含利巴韋林50µg的溶液，即為供試品溶液。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
鈉注射液 （11）注射用利巴韋林
藥物說明
原理
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性抑制作用。
利巴韋林
利巴韋林利巴韋林是一種前體藥物，當微生物遺傳載體類似於嘌呤RNA的核苷酸時，它會干擾病毒複製所需的RNA的代謝。它究竟如何影響病毒的複製，尚不清楚。
適應症
用於防治副流感、甲、乙、C型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、單純皰疹、帶狀皰疹、病毒性眼角膜炎、皰疹性口腔炎、小兒腺病毒肺炎，可能還有抗腫瘤作用。
藥理作用
為廣譜抗病毒藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，從而抑制病毒的RNA和DNA合成，對DNA病毒和RNA病毒均有抑制複製作用。
國內臨床已證實對流行性出血熱有效，尤其對早期病人療效明顯，有降低病死率，減輕腎損害，降低出血傾向，改善全身症狀等作用。
藥代動力學
利巴韋林是核苷轉運可能從消化道吸收吸收約45%，這是適度增加脂肪餐（約75%）。一旦在血漿中，利巴韋林是通過細胞膜的運輸也由核苷轉運。
利巴韋林廣泛分布於所有組織，包括腦脊液和腦。利巴韋林的藥代動力學被捕獲的細胞內，特別是紅血細胞（紅細胞），缺乏這種酶，一旦它被添加激酶，並因此獲得高濃度的藥物，以去除磷酸鹽磷酸鹽形式為主。大多數的激酶活性的藥物轉換，積極核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。這種酶是病毒感染的細胞中較為活躍。
約有三分之一吸收的利巴韋林不會進入尿液排出。
不良反應
由於利巴韋林會在紅細胞內發生反應，主要嚴重不良反應是溶血性貧血，這可能會惡化已經存在的心臟疾病。利巴韋林通常會抑制谷胱甘肽，從而損傷紅細胞的細胞膜，使氧的紅血球細胞裂解。紅細胞的逐漸減少，還會導致貧血。貧血現象，可能會通過減少用量來減輕症狀。利巴韋林也會有導致畸形的作用。
①貧血、白細胞減少。②皮疹、腹瀉、胃腸道出血。③血清膽紅素升高。
該品最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療最初1-2周內出現血紅蛋白、紅細胞及白細胞下降，其中約10%的病人可能伴隨心肺方面的副作用。也可出現網狀細胞增多。治療前後治療中應頻繁檢測血紅蛋白，有地中海貧血和鐮狀細胞貧血患者不推薦使用該品。有胰腺炎症狀或者明確有胰腺炎患者不可使用該品。已經報導伴隨有貧血的患者服用該品可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用該品。如使用該品出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥並給予相應治療。
在該品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦，頭痛，虛弱，乏力，胸痛，發熱，寒戰，流感等症狀。神經系統症狀：眩暈。消化系體統有食慾減退，胃部不適，噁心嘔吐，輕度腹瀉，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系統症狀有肌肉痛，關節痛，神經系統有失眠，情緒化，易激惹，抑鬱，注意力障礙，神經質等，呼吸系統症狀有呼吸困難，鼻炎等，皮膚附屬檔案系統出現脫髮，皮疹，瘙癢等。另外還觀察到味覺異常，聽力異常表現。
用量用法
1.口服：1日0.8～1g，分3～4次服用。
2.肌注或靜脈滴註：1日每千克體重10～15mg，分2次。靜滴宜緩慢。
3.滴鼻：用於防治流感，用0.5%溶液（以等滲鹽水配製），每小時1次。
4.滴眼：治療皰疹感染，濃度0.1%，1日數次。
注意事項
1. 0.5%溶液滴鼻，療效可靠，小兒尤宜，開始間隔時間宜近，以後改為每2h一次。
2.不良反應：白細胞減少，貧血，腹瀉，口乾等。
3. 大劑量套用可致心臟損害，對有呼吸道疾患者可致呼吸困難、胸痛等。
4. 禁用：孕婦（可致畸胎）。。
毒理研究
重複給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性
利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一事實上的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性
雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸操作（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程式隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性
大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，利巴韋林可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗並非最終結果，但這試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10—40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。
國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服後吸收迅速，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內後，經磷酸化生成具有活性的代謝產物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留於紅細胞內。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應，絕對生物利用度平均值為64%(44%）。在單次服用200～1200mg劑量範圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最後測試點之間的AUC）之間存線上性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200(37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298(30%）小時，這表明該品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。（見用法用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲矽油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。[見表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12)
參 數 | 利巴韋林劑量（變異係數） | |
單劑量600mg | 多劑量600mg每日兩次 | |
Tmax | 1.7(46）··· | 3(60) |
Cmaxng/ml | 782(37) | 3680(85) |
T1/2(hr) | 43.6(47) | 298(30) |
AUCtf··ng·h/ml | 13400(48) | 228000(25) |
表觀分布容積（L） | 2825⑼+ | |
表觀清除率（L/hr） | 38.2(40) | |
絕對生物利用度 | 64%(44)++ |
利巴韋林能進入紅細胞內，並已被確認通過es—型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
代謝途徑
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯醯胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量（400mg）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進行詳細藥動學研究。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。
顆粒製劑
功能主治：本品適用於呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
用法用量：本品用溫開水完全溶解後口服。
1. 用於病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。
2. 用於皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，連用7天。
劑型：顆粒劑
不良反應：
利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療後最初1-2周內出現血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前後及治療中應 頻繁監測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎症狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經有報導伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥給予相應治療。
在利巴韋林有關的臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發熱、寒戰、流感症狀等。神經系統症狀：眩暈；消化系統症狀有食慾減退，胃部不適、噁心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統症狀有肌肉痛、關節痛；精神系統有失眠、情緒化、易激惹、抑鬱、注意力障礙、神經質等；呼吸系統症狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附屬檔案系統出現脫髮、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現。
禁忌：
1. 對本品中任何成分過敏者禁用。
2. 孕婦禁用。
3. 禁用於有自身免疫性肝炎患者。
注意事項：
1. 定期進行血常規（血紅蛋白水平、白細胞計數、血小板計數）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對可能懷孕婦女每月進行懷孕測試。
2. 嚴重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎症狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥給予相應治療。
3. 肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
4. 利巴韋林對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。
5. 儘早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內給藥，利巴韋林不宜用於未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
成份：本品主要成分為利巴韋林。
性狀：本品為白色或類白色顆粒。
孕婦及哺乳期婦女用藥：已經充分的動物研究證實利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低於人體用量的1/20時即可出現），利巴韋林會引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥後至少6個月，服用利巴韋林的男性和女性均應避免懷孕，可能懷孕者應採用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應立即告知醫生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經乳汁排泄，因為對乳兒潛在的危險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。
兒童用藥：目前尚缺乏詳細的研究資料。
老年用藥：尚未進行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發生貧血的可能性大於年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。
藥物相互作用：利巴韋林可抑制齊多夫定轉變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時有拮抗作用。
藥理作用：抗病毒藥。對多種病毒有抑制作用，如RNA病毒的流感病毒、上呼吸道合胞病毒和DNA病毒的皰疹病毒。其作用機理目前還不完全清楚。
