一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝

《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》是江蘇先聲藥物研究有限公司於2008年6月30日申請的發明專利，該專利申請號為2008101227661，公布號為CN101314601，專利公布日為2008年12月3日，發明人是張連第、郭仁平、張斐、丁磊。該發明涉及有機合成領域。

《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》涉及一種高純度2－[（3S）－1－氮雜雙環[2.2.2]辛烷基]－2，3，3aS，4，5，6－六氫－1H－苯並[de]異喹啉－1－酮鹽酸鹽（即鹽酸帕洛諾司瓊）的新的製備工藝，該工藝包括以下三個步驟：a.將矽膠柱層析後的鹽酸帕洛諾司瓊粗品用乙醇溶解，濃縮乾；b.用水溶解，過濾除去不溶於水的雜質，濃縮乾；c.重結晶。

2017年12月，《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》獲得第十九屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝
• 公布號：CN101314601
• 公布日： 2008年12月3日
• 申請號： 2008101227661
• 申請日： 2008年6月30日
• 申請人： 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 地址：江蘇省南京市玄武大道699號－18
• 發明人：張連第、郭仁平、張斐、丁磊
• Int. Cl.： C07D453/02(2006.01)、A61P1/08(2006.01)
• 類別：發明專利

專利背景

鹽酸帕洛諾司瓊（PalonosetronHydrochloride，商品名：喜樂多，Aloxi）是瑞士Helsinn公司研發的選擇性5-HT3受體拮抗劑，化學名為：2-[（3S）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯並[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽，分子結構式（見I）。它於2003年7月25日獲美國食品與藥物管理局（FDA）批准，用於預防中度或高度致嘔性化療引發的急性和遲發性噁心嘔吐。

鹽酸帕洛諾司瓊是第4個獲批准的的5-HT3受體拮抗劑。它的重要特性是半衰期長，其它5-HT3受體拮抗劑的半衰期只有數小時，而鹽酸帕洛諾司瓊約有40個小時，且與受體的親合力幾乎是其它5-HT3拮抗劑的100倍。帕洛諾司瓊克服了昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊需在不同階段給藥的缺點，可以改善患者的順從性。

歐洲專利EP0430190最早公開了鹽酸帕洛諾司瓊的製備方法，美國專利US5510486則公開了另外一種製備鹽酸帕洛諾司瓊的工藝。通過調研文獻，截止到2008年6月公開的鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝有三條，路線一以1，8-萘二甲酸酐為起始原料（Synhtesis，1996，7，816-818），其路線為：

路線二則以1-萘甲酸為起始原料（Synhtesis，1996，7，816-818），其路線為：

路線三以四氫萘為起始原料（US5510486），合成工藝流程圖見圖1，其合成路線為：

以上合成路線各有缺點，合成路線一在用硼氫化鈉還原時需要-70℃的低溫，而且加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高；路線二存在加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高；氫解時萘甲酸原料中含有的金屬容易使催化劑中毒等缺點。

路線三除了第一步需要無水無氧和低溫（-30℃）的條件下進行，條件要求苛刻之外，其餘各步反應操作相對比較簡單，不需要特殊的反應裝置，易於工業化生產。根據美國專利US5510486公開的合成工藝，得到的鹽酸帕洛諾司瓊粗品用異丙醇重結晶一次來除去雜質，但是採用該方法製備得到粗品重結晶後，產品中還存有較多的雜質，並且多次重結晶後成品的純度才能達到99％，單一雜質含量也超過0.1％，若要進一步提高產品的質量非常困難。

因此，有必要開發一種新的高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝。

發明內容

專利目的

《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》的目的是開發一種新的高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝。

技術方案

《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》採用如下的技術方案，新路線的製備工藝流程圖見圖2。

美國專利US5510486公開的合成路線中採用四氫萘為起始原料合成得到（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸，該過程中需要使用正丁基鋰，在無水無氧和低溫（-30℃）的條件下進行，條件要求苛刻，而截止到2008年6月市場上有（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸出售，因此在合成時直接從市場上購買，可以大大簡化操作，降低生產成本。

按照美國專利US5510486公開的合成路線，採用（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸作

為起始原料製備得到鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品後，溶解上矽膠層析柱，經過多次洗脫後，收集目標組分，得到鹽酸帕洛諾司瓊粗品。

將鹽酸帕洛諾司瓊粗品製備成高純度的鹽酸帕洛諾司瓊的工藝步驟如下：

a，將矽膠柱層析後的鹽酸帕洛諾司瓊粗品用乙醇溶解，濃縮乾；

b，用水溶解，過濾除去不溶於水的雜質，濃縮乾；

c，重結晶，得到鹽酸帕洛諾司瓊成品。

步驟a的乙醇含水量為0％～25％，優選0％～5％，進一步優選無水乙醇。

步驟a乙醇的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的5～40倍，優選10～20倍。

步驟b水的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的2～20倍，優選3～10倍。

矽膠柱層析後得到的鹽酸帕洛諾司瓊粗品也可以先用氯仿溶解，加入0.5％～5％質量比的活性炭脫色後，過濾濃縮至乾，然後用乙醇溶解濃縮乾後，再用水溶解，過濾除去不溶於水的雜質後濃縮乾，最後重結晶，得到鹽酸帕洛諾司瓊成品。

該技術方案中所述的鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品指其中存在大部分的目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊，同時存在鹽酸帕洛諾司瓊其它三種異構體（（S，R）異構體，（R，S）異構體和（R，R）異構體）中的一種或者幾種，以及由於合成工藝引入的一些其他雜質。

該技術方案中所述的鹽酸帕洛諾司瓊粗品指其中存在大部分的目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊，同時存在鹽酸帕洛諾司瓊其它三種異構體（（S，R）異構體，（R，S）異構體和（R，R）異構體）中的一種或者幾種，以及少量由於合成工藝引入的一些其他雜質。

鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品可溶於氯仿、甲醇或二者的混合溶液，優選溶劑為氯仿。

上述柱層析方法中所述的矽膠柱層析條件為：樣品上樣後，先用氯仿:甲醇＝100:2.5比例配製的溶液洗脫柱床，然後用氯仿:甲醇＝100:6比例配製的溶液洗脫，待目標組分出現後，收集洗脫液，將收集得到的洗脫液濃縮後，得到鹽酸帕洛諾司瓊粗品。

得到的鹽酸帕洛諾司瓊粗品還含有較多的氯仿、甲醇甚至甲苯等殘留溶劑，需要採取一種方法將這些殘留溶劑除去絕大部分。將鹽酸帕洛諾司瓊粗品用適量低毒性的乙醇溶解完全，再濃縮乾，這樣就可以除去裡面殘留溶劑的絕大部分，剩餘的極少部分可以在後面的重結晶步驟進一步除去。

將蒸除乙醇的鹽酸帕洛諾司瓊固體物用水溶解，過微孔濾膜，除去不溶於水的雜質。可選用的疏水微孔濾膜規格有0.1微米，0.22微米，0.45微米，0.8微米，優選0.45微米。將蒸除乙醇後的鹽酸帕洛諾司瓊固體物用適量的水溶解，過微孔濾膜，然後蒸乾母液。也可以在鹽酸帕洛諾司瓊水溶液中加入適量的無水乙醇，加快蒸乾速度。

過微孔濾膜後濃縮得到的鹽酸帕洛諾司瓊固體物還需要進一步重結晶來除去其它異構體和雜質，提高產品的純度。可用於重結晶的溶劑有乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇，優選異丙醇。將含有鹽酸帕洛諾司瓊的固體物加入適量的重結晶溶劑和0.5～1倍固體物重量的水，加熱使之溶解。當固體物全部溶解後，常壓蒸餾出一部分溶劑，蒸出量為總溶劑量的25％～35％。冷卻到室溫，然後冰浴降溫析晶，將析出的固體過濾，烘乾，經檢測，產品純度達到99.5％以上，單一雜質在0.05％以下。

為了繼續提高鹽酸帕洛諾司瓊的純度，可以用異丙醇再重結晶1～2次。

改善效果

採用《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》改進後的合成工藝路線圖製備鹽酸帕洛諾司瓊不僅質量可控，而且可以提高產品質量，產品純度達到99.5％以上，單一雜質在0.05％以下，遠高於ICH中關於化學原料藥純度的要求。

附圖說明

圖1為US5510486公開的鹽酸帕洛諾司瓊合成工藝路線圖

圖2為《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》改進後的合成工藝路線圖

技術領域

《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》涉及有機合成領域，更具體的說，涉及一種高純度2-[（3S）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯並[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽（即鹽酸帕洛諾司瓊）的新的製備工藝。

權利要求

1.一種純度達到99.5％以上的鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝，其特徵在於所述製備工藝的步驟為：a，將矽膠柱層析後的鹽酸帕洛諾司瓊粗品用乙醇溶解，濃縮乾；b，用水溶解，過濾除去不溶於水的雜質，濃縮乾；c，重結晶。

2.根據權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於步驟a的乙醇含水量為0％～25％。

3.根據權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於步驟a的乙醇含水量為0％～5％。

4.根據權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於步驟a的乙醇為無水乙醇。

5.根據權利要求1～4中任一項所述的製備工藝，其特徵在於步驟a乙醇的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的5～40倍。

6.根據權利要求5所述的製備工藝，其特徵在於步驟a乙醇的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的10～20倍。

7.根據權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於步驟b水的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的2～20倍。

8.根據權利要求7所述的製備工藝，其特徵在於步驟b水的用量為鹽酸帕洛諾司瓊粗品重量的3～10倍。

9.根據權利要求1所述的製備工藝，其特徵在於：用於重結晶的溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇。

10.根據權利要求9所述的製備工藝，其特徵在於：用於重結晶的溶劑為異丙醇。

實施方式

實施例1

新方法1製備鹽酸帕洛諾司瓊

以（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸為起始原料，根據US5510486公開的方法製備鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品。（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的用量為105克，其他試劑的用量可以按比例調整，最後得到100.3克鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品。稱取20.0克鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品用120毫升氯仿溶解後上矽膠柱。上樣完畢後，TLC監控，先用氯仿:甲醇＝100:2.5混合溶液洗脫5倍矽膠柱床體積；然後用氯仿:甲醇＝100:6混合溶液洗脫，收集目標組分，減壓濃縮得到10.1克鹽酸帕洛諾司瓊粗品。加入200毫升無水乙醇，加熱溶解完全，然後減壓濃縮至乾；再加入50毫升水溶解完全，過0.45微米微孔濾膜，濾除少量不溶物，將母液減壓濃縮至乾；加入230毫升異丙醇和9毫升水，加熱使固體全部溶解，然後繼續加熱，常壓蒸餾，待蒸出70毫升液體後停止蒸餾，冷卻至室溫，冰浴下析晶2小時，過濾，將析出物減壓乾燥，得到9.1克成品。經HPLC檢測，產品純度為99.85％，單一雜質在0.05％以下；經氣相檢測，無氯仿、甲醇、甲苯、四氫呋喃殘留。

• 實施例2

新方法2製備鹽酸帕洛諾司瓊

稱取實施例1製備的鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品20.0克，按照實施例1的洗脫條件進行洗脫，製備得到10.0克鹽酸帕洛諾司瓊粗品。將該鹽酸帕洛諾司瓊粗品用250毫升氯仿溶解，再加入0.1克活性炭，室溫下攪拌30分鐘，過濾濃縮乾後再加入200毫升95％乙醇，加熱溶解完全，然後減壓濃縮至乾；加入60毫升水溶解，過0.22微米微孔濾膜，濾除少量不溶物，將母液減壓濃縮；加入230毫升異丙醇和9毫升水，加熱使固體全部溶解，然後繼續加熱，常壓蒸餾，待蒸出70毫升液體後停止蒸餾，冷卻至室溫，冰浴下析晶2小時，過濾，將析出物減壓乾燥，得到9.0克成品。經HPLC檢測，產品純度為99.89％，單一雜質在0.05％以下；經氣相檢測，無氯仿、甲醇、甲苯、四氫呋喃殘留。

• 實施例3新方法3製備鹽酸帕洛諾司瓊

稱取實施例1製備的鹽酸帕洛諾司瓊柱前粗品20.0克，按照實施例1的洗脫條件進行洗脫，製備得到10.3克鹽酸帕洛諾司瓊粗品。加入250毫升80％乙醇，加熱溶解完全，然後減壓濃縮至乾；再加入100毫升水溶解，過0.8微米微孔濾膜，濾除少量不溶物，將母液減壓濃縮，最後加45毫升×2無水乙醇帶水至乾；加入200毫升無水乙醇，加熱使固體全部溶解，冷卻至室溫，冰浴下析晶2小時，過濾，將析出物減壓乾燥，得到9.2克成品。經HPLC檢測，產品純度為99.82％，單一雜質在0.05％以下；經氣相檢測，無氯仿、甲醇、甲苯、四氫呋喃殘留。

榮譽表彰

2017年12月，《一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的製備工藝》獲得第十九屆中國專利優秀獎。