一種非洛地平緩釋片及其製備工藝

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》是賈紅瑞於2015年4月2日申請的專利，該專利的申請號為2015101555100，公布號為CN104758266A，公布日為2015年7月8日，發明人是賈紅瑞。該發明屬於藥物製劑技術領域。

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》由速釋固體分散體、緩釋微丸與藥學上可接受的輔料混勻後壓片而成；所述的速釋固體分散體中由非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀組成；所述的緩釋微丸是在所述的速釋固體分散體上包裹含有致孔劑的乙基纖維素膜而得。該發明的緩釋片具有前期釋藥迅速、後期釋藥緩慢平穩的優點，藥物可完全釋放，能長期維持有效血藥濃度，生物利用度高，製備工藝簡單，適合工業化大生產。

2020年7月，《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》獲得第二十一屆中國專利銀獎。

基本介紹

• 中文名：一種非洛地平緩釋片及其製備工藝
• 類別：發明專利
• 公布號：CN104758266A
• 公布日：2015年7月8日
• 申請號：2015101555100
• 申請日：2015年4月2日
• 申請人：賈紅瑞
• 地址：陝西省寶雞市岐山蔡家坡經濟開發區濟生製藥
• 發明人：賈紅瑞
• 分類號：A61K9/22（2006.01）I、A61K47/32（2006.01）I、A61K47/38（2006.01）I、A61K31/4422（2006.01）I、A61P9/12（2006.01）I
• 專利代理機構：北京精金石專利代理事務所
• 代理人：強紅剛

專利背景

非洛地平（felodipine）為第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內流和降低外周血管阻力用於治療高血壓。非洛地平為白色至淡黃色結晶或結晶性粉末，無臭無味；遇光不穩定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中幾乎不溶，化學名為（±）-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式C₁₈H₁₉Cl₂NO₄，分子量384.26，結構式如下：

截止2015年4月非洛地平有普通片劑和緩釋劑型。對於非洛地平普通製劑來說，一日口服數次才能達到較好的降壓效果。臨床研究表明，非洛地平緩釋片治療原發性高血壓等療效顯著，具有不良反應發生率及程度明顯低於普通製劑等優點，其對各期高血壓均有效，可單獨使用也可與其它抗高血壓藥合用。

非洛地平製劑存在兩方面的問題，一是由於藥物水溶性差，溶出慢，生物利用度低；二是非洛地平半衰期短，速釋製劑難以長時間維持有效的血藥濃度，而2015年4月以前的緩釋製劑存在口服後難以迅速起效、釋藥不完全等問題。因此，理想的非洛地平製劑應該是：部分藥物速釋，口服後可迅速起效；部分藥物緩釋，長時間維持血藥濃度在有效劑量以上。

CN101744786B、CN101574324B、CN101843598A、CN102552200B等以羥丙甲纖維素為骨架材料製備親水凝膠型骨架片；CN101953837B先將環糊精系物質和非洛地平製成非洛地平環糊精系包合物，再與骨架緩釋材料、阻滯劑、填充劑、微晶纖維素、潤滑劑和助流劑成份製成片芯，最後將片芯在包衣機中包衣。CN102188401B先將聚維酮K30或聚維酮K25溶解於乙醇中，而後將非洛地平加入溶有聚維酮K30或聚維酮K25的乙醇溶劑中，完全溶解後得混合溶液；混合溶液加入緩釋材料直接進行吸附、混合、制粒，緩釋材料與乙醇的重量比為0.1～2.5:1；再將顆粒在常壓下乾燥，得含有非洛地平聚維酮固體分散體的乾顆粒，再經過整粒、壓片製得素片或者將素片再進行包衣製得包衣片。CN102920677A將非洛地平、羥丙基甲基纖維素、微粉矽膠、填充劑、抗氧劑、增溶劑和潤滑劑採用乾法制粒後壓片製得所述非洛地平緩釋片，避免了水及有機溶劑的使用。以上技術均採用羥丙甲纖維素為緩釋材料製備骨架型緩釋片，以不同的方式進行非洛地平增溶或採用乾法制粒工藝等，但骨架型緩釋片存在藥物釋放不規律、藥物難以釋放完全等問題。

CN102579362B公開了一種非洛地平緩釋微球，由非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑組成，並採用W1/O/W2乳化法製備而成得到，可在24小時內緩慢釋放藥物。該發明製備工藝複雜，大量表面活性劑的使用導致胃腸道刺激，使用氯仿等有機溶劑不利於環境保護。

發明內容

專利目的

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》的目的在於提供一種初期釋藥迅速、後期維持有效血藥濃度的非洛地平緩釋片。

技術方案

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》通過對2015年4月以前的製劑處方和工藝進行大量試驗研究和改進，獲得了如下技術方案：

一種非洛地平緩釋片，該製劑由速釋固體分散體、緩釋微丸與藥學上可接受的輔料混勻後壓片而成；所述的速釋固體分散體中由非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀組成；所述的緩釋微丸是在所述的速釋固體分散體上包裹含有致孔劑的乙基纖維素膜而得。

優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中的速釋固體分散體按如下方法製備：將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，即得。

進一步優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中的速釋固體分散體中非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀的重量比為1:（0.5-2）:（0.4-4）。

再進一步優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中速釋固體分散體中非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀的重量比為1:（0.8-1.2）:（1-2）。

再進一步優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中緩釋微丸中的乙基纖維素膜占速釋固體分散體的質量百分比為20-30％。

再進一步優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中的致孔劑為羥丙基纖維素，乙基纖維素與羥丙基纖維素的質量比為1:（0.1-0.3）。

再進一步優選地，如上所述的非洛地平緩釋片，其中藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉和澱粉中的一種或幾種，崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種，潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化矽、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》還提供了上述非洛地平緩釋片的製備工藝，該工藝包括如下步驟：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得速釋固體分散體；

②取部分速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素溶液底噴包衣，製備緩釋微丸；

③按比例稱取速釋固體分散體、緩釋微丸，與藥學上可接受的輔料混合均勻，壓片，即得。

進一步優選地，如上所述非洛地平緩釋片的製備工藝，其中的步驟③中速釋固體分散體與緩釋微丸的比例使速釋固體分散體與緩釋微丸所含有的非洛地平重量比為1:（2.8-3.3）。

改善效果

與2015年4月以前技術相比，《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》涉及的非洛地平緩釋片具有前期釋藥迅速、後期釋藥緩慢平穩的優點，藥物可完全釋放，能長期維持有效血藥濃度，生物利用度高，製備工藝簡單，適合工業化大生產。

附圖說明

圖1為實施例1和對比例1-3製備的非洛地平緩釋片的釋放曲線圖；

圖2為實施例2和對比例1-3製備的非洛地平緩釋片的釋放曲線圖；

圖3為實施例3和對比例1-3製備的非洛地平緩釋片的釋放曲線圖。

權利要求

1.一種非洛地平緩釋片，其特徵在於，該製劑由速釋固體分散體、緩釋微丸與藥學上可接受的輔料混勻後壓片而成；所述的速釋固體分散體中由非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀組成；所述的緩釋微丸是在所述的速釋固體分散體上包裹含有致孔劑的乙基纖維素膜而得；所述的速釋固體分散體按如下方法製備：將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，即得；所述的速釋固體分散體中非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀的重量比為1:（0.5-2）:（0.4-4）。

2.根據權利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特徵在於，所述的速釋固體分散體中非洛地平、共聚維酮及波拉克林鉀的重量比為1:（0.8-1.2）:（1-2）。

3.根據權利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特徵在於，所述緩釋微丸中的乙基纖維素膜占速釋固體分散體的質量百分比為20-30%。

4.根據權利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特徵在於，所述的致孔劑為羥丙基纖維素，乙基纖維素與羥丙基纖維素的質量比為1:（0.1-0.3）。

5.根據權利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特徵在於，所述藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。

6.根據權利要求5所述的非洛地平緩釋片，其特徵在於，所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉和澱粉中的一種或幾種，崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種，潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化矽、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。

7.一種根據根據權利要求1的非洛地平緩釋片的製備工藝，其特徵在於該工藝包括如下步驟：①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得速釋固體分散體；②取部分步驟①製備的速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素溶液底噴包衣，製備緩釋微丸；③按比例稱取速釋固體分散體、緩釋微丸，與藥學上可接受的輔料混合均勻，壓片，即得。

8.據根據權利要求7所述非洛地平緩釋片的製備工藝，其特徵在於，步驟③中速釋固體分散體與緩釋微丸的比例使速釋固體分散體與緩釋微丸所含有的非洛地平重量比為1:（2.8-3.3）。

技術領域

《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》屬於藥物製劑技術領域，具體而言，涉及一種固體口服製劑，尤其涉及一種含有非洛地平的緩釋片及其製備工藝。

實施方式

實施案例

• 實施例1

（1）固體分散體

非洛地平	共聚維酮	波拉克林鉀	無水乙醇.
10克	5克	10克	300毫升

（2）緩釋微丸

固體分散體	乙基纖維素	羥丙基纖維素
75克	15克	1.5克

（3）非洛地平緩釋片（4000片）

固體分散體	緩釋微丸	微晶纖維素	羧甲基澱粉鈉	硬脂酸鎂
25克	91.5克	480克	40克	8克

製備工藝：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得非洛地平速釋固體分散體；

②取步驟①製備的非洛地平速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素乙醇溶液底噴包衣，製備緩釋包衣微丸；

③按比例稱取非洛地平速釋固體分散體、緩釋包衣微丸，與微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，Φ7.5毫秒衝壓片，控制硬度40-60N左右，即得。

• 實施例2

（1）固體分散體

非洛地平	共聚維酮	波拉克林鉀	無水乙醇.
10克	10克	20克	500毫升

（2）緩釋微丸

固體分散體	乙基纖維素	羥丙基纖維素
120克	30克	6克

（3）非洛地平緩釋片（4000片）

固體分散體	緩釋微丸	乳糖	預膠化澱粉	交聯聚維酮	硬脂酸鎂
40克	156克	300克	300克	120克	10克

製備工藝：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得非洛地平速釋固體分散體；

②取步驟①製備的非洛地平速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素乙醇溶液底噴包衣，製備緩釋包衣微丸；

③按比例稱取非洛地平速釋固體分散體、緩釋包衣微丸，與乳糖、預膠化澱粉、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ9毫秒衝壓片，控制硬度50-70N左右，即得。

• 實施例3

（1）固體分散體

非洛地平	共聚維酮	波拉克林鉀	無水乙醇.
10克	10克	35克	1000毫升

（2）緩釋微丸

固體分散體	乙基纖維素	羥丙基纖維素
165克	39.5克	7.8克

（3）非洛地平緩釋片（4000片）

固體分散體	緩釋微丸	微晶纖維素	澱粉	交聯羧甲基纖維素鈉	硬脂酸鎂
55克	212克	400克	200克	120克	10克

製備工藝：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得非洛地平速釋固體分散體；

②取步驟①製備的非洛地平速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素乙醇溶液底噴包衣，製備緩釋包衣微丸；

③按比例稱取非洛地平速釋固體分散體、緩釋包衣微丸，與微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，Φ9毫秒衝壓片，控制硬度50-70N左右，即得。

對比案例

• 對比例1

（1）固體分散體

非洛地平	共聚維酮	波拉克林鉀	無水乙醇.
10克	10克	20克	500毫升

（2）緩釋微丸

固體分散體	乙基纖維素	羥丙基纖維素
120克	30克	6克

（3）非洛地平緩釋片（4000片）

緩釋微丸	乳糖	預膠化澱粉	交聯聚維酮	硬脂酸鎂
156克	300克	300克	120克	10克

製備工藝：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，加入波拉克林鉀，攪拌，超聲均勻，減壓乾燥除去溶劑，得非洛地平速釋固體分散體；

②取非洛地平速釋固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素乙醇溶液底噴包衣，製備緩釋包衣微丸；

③稱取緩釋包衣微丸，與乳糖、預膠化澱粉、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ9毫秒衝壓片，控制硬度50-70N左右，即得。

• 對比例2

（1）固體分散體

非洛地平	共聚維酮	無水乙醇.
10克	10克	500毫升

（2）緩釋微丸

固體分散體	乙基纖維素	羥丙基纖維素
60克	15克	3克

（3）非洛地平緩釋片（4000片）

固體分散體	緩釋微丸	乳糖	預膠化澱粉	交聯聚維酮	硬脂酸鎂
20克	75克	300克	300克	120克	10克

製備工藝：

①將非洛地平、共聚維酮加入無水乙醇中，攪拌使溶解，減壓乾燥除去溶劑，得非洛地平固體分散體；

②取非洛地平固體分散體加入流化床中，以含有致孔劑的乙基纖維素乙醇溶液底噴包衣，製備緩釋包衣微丸；

③按比例稱取非洛地平固體分散體、緩釋包衣微丸，與乳糖、預膠化澱粉、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ9毫秒衝壓片，控制硬度50-70N左右，即得。

• 對比例3

非洛地平	羥丙甲纖維素（90SH4000）	羥丙甲纖維素（E5）	乳糖	羧甲基纖維素鈉	微粉矽膠	有色薄膜包衣劑
5克	25克	25克	100克	8克	3克	6克

製備工藝：

（1）將非洛地平、羥丙甲纖維素（90SH4000）、羥丙甲纖維素（E5）、乳糖過篩，備用；

（2）配製羧甲基纖維素鈉乙醇溶液做為粘合劑，備用；

（3）稱取處方量非洛地平、羥丙甲纖維素（90SH4000）、羥丙甲纖維素（E5）、乳糖混合，加入粘合劑制粒，乾燥後加入處方量微粉矽膠混合均勻，壓片；

（4）包衣：取處方量的有色薄膜包衣劑配製成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣鍋內，噴霧包裹薄膜衣，乾燥即得。

• 試驗例

非洛地平緩釋片的釋放度測定

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-乙腈-磷酸鹽緩衝液（1∶2∶2）為流動相：檢測波長為254納米，柱溫25℃。

照釋放度測定法（中國藥典2010年版附錄XD第二法），採用溶出度測定法第二法裝置（中國藥典2010年版附錄XC），以0.02％吐溫-80溶液900毫升為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經0.25、2、4、6和8小時時，分別取溶液5毫升，濾過，並即時在操作容器中補充相同溫度、相同體積的釋放介質；取續濾液作為供試品溶液；另取非洛地平對照品適量，加水溶解並稀釋製成，加水溶解並定量稀釋製成每1毫升中約含10毫克的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液及對照品溶液各20微升注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積分別計算每片在不同時間的釋放量，各組取所有樣品釋放度的平均值。

表1：非洛地平緩釋片釋放度測定結果（％）

樣品來源	取樣時間
	0.25小時	2小時	4小時	6小時	8小時	12小時
實施例1	24.1	41.5	65.6	83.4	99.7	99.9
實施例2	24.9	39.6	64.7	81.9	99.9	100.0
實施例3	23.8	40.2	62.9	80.8	98.8	100.2
對比例1	0.1	20.0	58.9	79.5	100.1	100.0
對比例2	2.8	13.7	39.9	56.6	68.2	69.4
對比例3	1.3	37.8	55.3	73.9	86.3	85.9

根據表1的釋放度測定結果可知，實施例1-3製備的非洛地平緩釋片初期藥物釋放迅速，速釋部分在15分鐘內基本釋放完全，達到迅速起效的效果，緩釋部分具有較好的緩釋效果，釋藥平穩，8小時藥物基本釋放完全。對比例1不含速釋部分，達不到迅速起效的作用，但具有較好的緩釋效果，釋藥平穩，8小時藥物基本釋放完全。對比例2製備固體分散體時未加入波拉克林鉀，結果藥物難以釋放完全。對比例3採用親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素製備緩釋骨架片，前期藥物釋放較快，後期藥物難以釋放完全（參見圖1-3）。

榮譽表彰

2020年7月，《一種非洛地平緩釋片及其製備工藝》獲得第二十一屆中國專利銀獎。