基本介紹
- 藥品名稱：康寶得維
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：選擇性鈣拮抗藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
本品成份為非洛地平。其化學名稱為：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯。
其化學結構式為：
分 子 式：C18H19NO4Cl2
分 子 量：384.25
其化學結構式為：
分 子 式：C18H19NO4Cl2
分 子 量：384.25
性狀
本品為薄膜衣片，除去膜衣顯白色。
適應症
高血壓(可單獨使用或與其他抗高血壓藥物合併使用)。
規格
5mg。
用法用量
口服，最初劑量一次5mg，一日1次，可根據患者反應將劑量減少至每日2.5mg或增加至每日10mg。劑量調整間隔一般不少於2周。建議劑量範圍為每日2.5～10mg。
不良反應
像其他血管擴張劑一樣，非洛地平緩釋片可能在某些患者中引起面部潮紅、心悸、頭昏和疲乏。大多數反應是與劑量相關的，往往出現在開始用藥或增加劑量時，這種不良反應常常是短暫的，並隨著時間的推移而逐漸消失。與其他雙氫吡啶類鈣拮抗劑一樣。此藥可能引起劑量相關的（因前毛細血管擴張）踝部水腫。還有報導發現伴有牙齦炎或牙周炎的患者，用藥後可能會引起輕微的牙齦腫大，但可以通過牙科保健加以避免或逆轉。皮膚反應如皮疹和瘙癢亦有報導。
常見（≥1%）：神經系統：頭痛 皮膚：潮紅 血管：周圍性水腫 ；
少見（≥1‰，＜1%）：心血管系統：心動過速，心悸 胃腸道：噁心、腹痛 皮膚：皮疹，瘙癢 一般情況：疲勞；
罕見（＜1‰，≥1/10000）：心血管系統：暈厥 胃腸道：嘔吐 肌肉骨骼：關節痛，肌痛 精神病學：陽痿/性功能障礙 皮膚：蕁麻疹；
非常罕見（＜1/10000）：胃腸道：齒齦增生，牙齦炎 肝臟：肝藥酶增加 皮膚：光敏反應、白細胞分裂性血管炎 泌尿系統：尿頻 一般情況：過敏反應、血管水腫、發熱。
常見（≥1%）：神經系統：頭痛 皮膚：潮紅 血管：周圍性水腫 ；
少見（≥1‰，＜1%）：心血管系統：心動過速，心悸 胃腸道：噁心、腹痛 皮膚：皮疹，瘙癢 一般情況：疲勞；
罕見（＜1‰，≥1/10000）：心血管系統：暈厥 胃腸道：嘔吐 肌肉骨骼：關節痛，肌痛 精神病學：陽痿/性功能障礙 皮膚：蕁麻疹；
非常罕見（＜1/10000）：胃腸道：齒齦增生，牙齦炎 肝臟：肝藥酶增加 皮膚：光敏反應、白細胞分裂性血管炎 泌尿系統：尿頻 一般情況：過敏反應、血管水腫、發熱。
禁忌
對非洛地平過敏者、嚴重低血壓者、主動脈狹窄者禁用。
注意事項
1．本品可引發嚴重低血壓和暈厥，產生反射性心動過速，在敏感人群中可能引發心絞痛，低血壓患者慎用。
2．本品慎用於心力衰竭和心功能不全患者，須注意本品的負性肌力作用，特別是在與β-受體阻滯劑合用時。
3．本品慎用於孕婦、哺乳期婦女和兒童。老年人(65歲以上)或肝功能不全患者宜從低劑量(一次2.5mg，一日1次)開始治療，並在調整劑量過程中密切監測血壓。
4．臨床試驗表明，劑量超過每日10mg可增加降壓作用，但同時增加周圍性水腫和其他血管擴張不良事件的發生率。腎功能不全患者一般不需要調整建議劑量。
5．本品應空腹口服或食用少量清淡飲食，應整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔衛生可減少牙齦增生的發生率和嚴重性。
2．本品慎用於心力衰竭和心功能不全患者，須注意本品的負性肌力作用，特別是在與β-受體阻滯劑合用時。
3．本品慎用於孕婦、哺乳期婦女和兒童。老年人(65歲以上)或肝功能不全患者宜從低劑量(一次2.5mg，一日1次)開始治療，並在調整劑量過程中密切監測血壓。
4．臨床試驗表明，劑量超過每日10mg可增加降壓作用，但同時增加周圍性水腫和其他血管擴張不良事件的發生率。腎功能不全患者一般不需要調整建議劑量。
5．本品應空腹口服或食用少量清淡飲食，應整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔衛生可減少牙齦增生的發生率和嚴重性。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品在孕婦中的套用尚缺乏良好的對照研究，但鑒於動物實驗中有不利影響，故應告知育齡婦女本品有使胎兒致畸、影響分娩和乳腺過分增大的危險。尚不清楚本品是否排入乳汁，但鑒於本品對嬰兒可能產生的嚴重不良反應，故建議哺乳期婦女在用此藥時應權衡利弊。
兒童用藥
尚不明確。
老年用藥
本品的血藥濃度隨年齡增加，故建議老年患者(65歲以上)的初始劑量為每日2.5mg，並據個體反應調整劑量。
藥物相互作用
1．本品與β-受體阻滯劑合用時耐受性良好，但有報導本品與美托洛爾合用時可使美托洛爾的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax分別增加31%和38%。
2．與西咪替丁合用可使本品的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax增加50%，故與西咪替丁合用時應調整本品劑量。
3．本品與地高辛合用未見到心衰病人的地高辛藥動學行為發生顯著改變。
4．抗癲癇藥物苯妥因、卡馬西平或苯巴比妥可使本品在癲癇患者體內的血藥峰濃度降低，藥時曲線下面積AUC降低6%，因此應調整在這些患者中的治療方案。
5．其他藥物如吲哚美辛或螺內酯與本品無明顯相互作用。
2．與西咪替丁合用可使本品的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax增加50%，故與西咪替丁合用時應調整本品劑量。
3．本品與地高辛合用未見到心衰病人的地高辛藥動學行為發生顯著改變。
4．抗癲癇藥物苯妥因、卡馬西平或苯巴比妥可使本品在癲癇患者體內的血藥峰濃度降低，藥時曲線下面積AUC降低6%，因此應調整在這些患者中的治療方案。
5．其他藥物如吲哚美辛或螺內酯與本品無明顯相互作用。
藥物過量
本品過量可引起外周血管過度擴張，伴隨外周性水腫、嚴重低血壓和可能的心動過緩。如果發生嚴重低血壓，應該建立症狀療法。將患者置於仰臥位並抬高下肢，靜脈輸液。伴隨心動過緩時可用阿托品（0.5～1mg，緩慢靜脈滴注）治療。如需要還可使用擬交感神經藥物。尚不明確能否通過血液透析從血液循環中除去本品。
藥理毒理
1.藥理作用
本品為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(鈣通道阻滯劑)，與尼群地平和/或其他鈣通道阻滯劑可逆性競爭二氫吡啶結合位點，可阻斷血管平滑肌和人工培養的兔心房細胞的電壓依賴性Ca[sup]2+[/sup] 電流，並阻斷K[sup]+[/sup]誘導的鼠門靜脈攣縮。
體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強於對心肌作用；在體外可檢測到負性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。
本品可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關，並有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。
本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5～10次/分鐘，β-受體阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與β-受體阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與β-受體阻滯劑合用對心臟傳導(P-R、P-Q和H-V間期)沒有顯著影響。
在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發現明確的負性肌力作用。
本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質。在對高血壓患者的臨床試驗中發現本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。
2.毒理作用
（1）致癌實驗：
在為期兩年的致癌實驗研究中，雄性大鼠分別每日給藥非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，觀察到良性間質細胞(Leydig細胞瘤)的發生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥(138.6mg/kg)/day(最大建議人用劑量的28倍)的類似研究中未發現此現象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時相應增加血清黃體化激素。Leydig細胞瘤的形成可能是這些激素的繼發性作用，但是在人體內尚未發現。
在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均發現病灶鱗狀細胞增生的發生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發現其他藥物相關的食道或胃腸道病理變化。
小鼠給藥非洛地平138.6mg/kg/day（最大建議人用劑量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發現致癌作用。
（2）致突變實驗：
非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg(最大建議人用劑量的506倍)的體內小鼠微核試驗或體外人淋巴細胞染色體畸變試驗中未發現致畸變作用。
（3）生殖毒性實驗：
在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平3.8、9.6或26.9mg/(kg·d)的生殖試驗中未見該藥對生殖能力有明顯作用。
懷孕家兔給藥非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的0.4～4倍)的畸形影響研究顯示，在胎兒中發現指(趾)異常現象，包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發生頻率和嚴重性與給藥劑量相關，甚至在最低劑量下也有發生。在給藥大鼠中未發現類似的胎兒異常現象。
在對恆河猴的畸胎學研究中未發現末端指(趾)骨的大小減少，但是約有40%的胎兒出現末端指(趾)骨異位。
大鼠給藥非洛地平9.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的4倍)以上的研究發現，難產的產程延長，胎兒和新生兒死亡的頻率增加。在懷孕家兔給藥非洛地平大於或等於1.2mg/kg/day(相當於最大建議人用劑量的0.5倍)的試驗中發現，家兔乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺增大。
(4)毒性實驗：
雄性和雌性小鼠分別口服240mg/kg和264mg/kg本品，雄性和雌性大鼠分別口服2390mg/kg和2250mg/kg本品，都可引起死亡。
本品為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(鈣通道阻滯劑)，與尼群地平和/或其他鈣通道阻滯劑可逆性競爭二氫吡啶結合位點，可阻斷血管平滑肌和人工培養的兔心房細胞的電壓依賴性Ca[sup]2+[/sup] 電流，並阻斷K[sup]+[/sup]誘導的鼠門靜脈攣縮。
體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強於對心肌作用；在體外可檢測到負性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。
本品可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關，並有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。
本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5～10次/分鐘，β-受體阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與β-受體阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與β-受體阻滯劑合用對心臟傳導(P-R、P-Q和H-V間期)沒有顯著影響。
在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發現明確的負性肌力作用。
本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質。在對高血壓患者的臨床試驗中發現本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。
2.毒理作用
（1）致癌實驗：
在為期兩年的致癌實驗研究中，雄性大鼠分別每日給藥非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，觀察到良性間質細胞(Leydig細胞瘤)的發生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥(138.6mg/kg)/day(最大建議人用劑量的28倍)的類似研究中未發現此現象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時相應增加血清黃體化激素。Leydig細胞瘤的形成可能是這些激素的繼發性作用，但是在人體內尚未發現。
在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均發現病灶鱗狀細胞增生的發生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發現其他藥物相關的食道或胃腸道病理變化。
小鼠給藥非洛地平138.6mg/kg/day（最大建議人用劑量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發現致癌作用。
（2）致突變實驗：
非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg(最大建議人用劑量的506倍)的體內小鼠微核試驗或體外人淋巴細胞染色體畸變試驗中未發現致畸變作用。
（3）生殖毒性實驗：
在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平3.8、9.6或26.9mg/(kg·d)的生殖試驗中未見該藥對生殖能力有明顯作用。
懷孕家兔給藥非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的0.4～4倍)的畸形影響研究顯示，在胎兒中發現指(趾)異常現象，包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發生頻率和嚴重性與給藥劑量相關，甚至在最低劑量下也有發生。在給藥大鼠中未發現類似的胎兒異常現象。
在對恆河猴的畸胎學研究中未發現末端指(趾)骨的大小減少，但是約有40%的胎兒出現末端指(趾)骨異位。
大鼠給藥非洛地平9.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的4倍)以上的研究發現，難產的產程延長，胎兒和新生兒死亡的頻率增加。在懷孕家兔給藥非洛地平大於或等於1.2mg/kg/day(相當於最大建議人用劑量的0.5倍)的試驗中發現，家兔乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺增大。
(4)毒性實驗：
雄性和雌性小鼠分別口服240mg/kg和264mg/kg本品，雄性和雌性大鼠分別口服2390mg/kg和2250mg/kg本品，都可引起死亡。
藥代動力學
本品口服吸收完全並經歷廣泛首過代謝，生物利用度約為20%。血藥濃度達峰時間出現在服藥後2.5～5小時。血藥濃度峰值和藥時曲線下面積(AUC)在20mg範圍內隨劑量線性增加。本品的血漿蛋白結合率＞99%。
年輕、健康受試者口服10mg本品後，平均峰谷穩態血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L。高血壓患者(平均年齡64歲)口服20mg本品後的平均峰谷穩態血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L。由於本品的半數有效濃度為4～6nmol/L，所以根據不同患者，口服5～10mg本品或口服20mg本品，均可期望達到24小時降壓效應。本品在年輕、健康受試者體內的全身血漿清除率約為0.8L/min，表觀分布容積約為10L/kg。
本品的血藥濃度隨年齡增加，老年高血壓患者(平均年齡74歲)的平均清除率僅為年輕人(平均年齡26歲)的45%，穩態時年輕患者的AUC只為老年人的39%。
本品的生物利用度受飲食影響。當給予高脂餐或碳水化物飲食時，Cmax增加60%，AUC未見改變。少量清淡飲食(桔子汁、烤麵包和穀類食物)不影響本品的藥動學特徵。在飲用葡萄柚果汁時，本品的生物利用度大約增加2倍。未見桔子汁改變本品的動力學行為。
高血壓患者服用本品後，穩態時的平均血藥濃度峰值比單劑量給藥高20%。降壓作用與非洛地平的血藥濃度相關。
本品在肝功能不全患者體內的清除率為正常年輕受試者的60%。腎功能不全不改變本品的血藥濃度曲線，但是由於尿排泄量下降，所以血漿中的代謝物(無活性)濃度增高。
動物試驗表明本品可透過血-腦脊液屏障和胎盤。
年輕、健康受試者口服10mg本品後，平均峰谷穩態血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L。高血壓患者(平均年齡64歲)口服20mg本品後的平均峰谷穩態血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L。由於本品的半數有效濃度為4～6nmol/L，所以根據不同患者，口服5～10mg本品或口服20mg本品，均可期望達到24小時降壓效應。本品在年輕、健康受試者體內的全身血漿清除率約為0.8L/min，表觀分布容積約為10L/kg。
本品的血藥濃度隨年齡增加，老年高血壓患者(平均年齡74歲)的平均清除率僅為年輕人(平均年齡26歲)的45%，穩態時年輕患者的AUC只為老年人的39%。
本品的生物利用度受飲食影響。當給予高脂餐或碳水化物飲食時，Cmax增加60%，AUC未見改變。少量清淡飲食(桔子汁、烤麵包和穀類食物)不影響本品的藥動學特徵。在飲用葡萄柚果汁時，本品的生物利用度大約增加2倍。未見桔子汁改變本品的動力學行為。
高血壓患者服用本品後，穩態時的平均血藥濃度峰值比單劑量給藥高20%。降壓作用與非洛地平的血藥濃度相關。
本品在肝功能不全患者體內的清除率為正常年輕受試者的60%。腎功能不全不改變本品的血藥濃度曲線，但是由於尿排泄量下降，所以血漿中的代謝物(無活性)濃度增高。
動物試驗表明本品可透過血-腦脊液屏障和胎盤。
貯藏
25℃以下保存。
包裝
包裝材料：鋁塑。 包裝規格：每盒裝10片。
有效期
36個月。
執行標準
國家藥品標準WS1-(X-152)-2005Z
批准文號
國藥準字H10960179
生產企業
山西康寶生物製品股份有限公司
核准日期
2006年9月25日
