《一種格列美脲分散片及其製備方法》是石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司於2012年12月12日申請的發明專利，該專利的申請號為2012105318350，公布號為CN102935073A，授權公布日為2013年2月20日，發明人是王蓓、朱亞芳、杜淑朋、張小幸，該發明屬於醫藥技術領域。
《一種格列美脲分散片及其製備方法》公開了一種格列美脲分散片，其處方中包含的填充劑乳糖過至少150目篩後，主藥格列美脲無需進行微粉化處理，其15分鐘時的溶出度即能達到90%以上，各項指標均符合藥用標準，且穩定性良好。該發明還公開了該分散片的製備方法，對設備無特殊要求，操作簡單，適於工業化生產套用。
2019年9月29日，《一種格列美脲分散片及其製備方法》獲2018年河北省專利獎一等獎。
基本介紹
- 中文名：一種格列美脲分散片及其製備方法
- 申請人：石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司
- 申請號：2012105318350
- 發明人：王蓓、朱亞芳、杜淑朋、張小幸
- 公布號：CN102935073A
- 授權日：2013年2月20日
- 申請日：2012年12月12日
- 地址：河北省石家莊市長安區豐收路47號國省
- Int.Cl.：A61K9/20(2006.01)、A61K31/64(2006.01)、A61K47/26(2006.01)、A61P3/10(2006.01)
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
糖尿病是由於胰島功能減退而引起碳水化合物代謝紊亂的代謝障礙性疾病，患病者不僅會受到疾病本身的困擾，還常常因為其併發症而苦不堪言。據有關資料統計，糖尿病引發的心、腦、肝、肺、腎、眼、肢體、皮膚、神經等急性或慢性的併發症達80多種，嚴重影響患者的日常生活，給患者身心造成巨大痛苦。
格列美脲是新型第三代磺脲類降糖藥，適用於單純飲食控制和鍛鍊未能控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。該藥物通過作用於胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。除具有刺激胰島素分泌的作用外，獨立於胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，包括促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內源性葡萄糖的產生等。
由於格列美脲是一種多晶型化合物，其晶體在水或乙醚中不溶，在甲醇或乙醇中極微溶解，屬於難溶性藥物，因此其溶出度一直是製劑需要解決的關鍵問題。
中國專利CN1739493公開了一種格列美脲分散片及其製備方法，該專利申請為了改善格列美脲片劑溶出度低的狀況，製備了格列美脲的分散片。所述分散片每1000片由格列美脲0.1-10克、交聯聚維酮2-100克、羧甲基澱粉鈉0.5-100克、預膠化澱粉3-150克、微晶纖維素3-200克製成，崩解劑重量為總片重的5-40%。該專利申請所述分散片有效成分格列美脲在15分鐘時的溶出度僅能達到50%，溶出度達到90%以上所需時間大於30分鐘，溶出效果並不十分理想。
中國專利CN101953809公開了一種格列美脲分散片及其製法，所述分散片每1000片由格列美脲1.1-4.0克、預膠化澱粉19.0-76.0、微晶纖維素10.0-42.0克、交聯聚維酮3.5-14.0克、二氧化矽0.7-2.8克、硬脂酸鎂0.35-1.4克、50%乙醇水溶液適量製成。所述分散片45分鐘時的溶出度為75%，溶出效果差，並且在其製備工藝中，是將粘合劑溶於乙醇溶液後使用，這樣不但會造成環境污染，還會導致產品中殘留有乙醇，對患者造成一定程度的健康損害。另外，該專利申請中格列美脲分散片的製備工藝過程中採用等量遞加法進行物料混合，操作繁瑣，不便於工業化生產套用。
中國專利CN102379855公開了一種格列美脲分散片及其製備方法，在該專利申請中，研究者為了提高格列美脲分散片的溶出度，對活性成分格列美脲進行了微粉化處理，控制其粒徑為D50小於3微米，D90小於10微米。但由於微粉化過程一方面對設備要求很高，生產者需要高額的投入，另一方面，微粉化過程對人員操作水平的要求也很高，操作過程中易產生靜電，安全隱患較大，而且操作不當容易導致原料由於摩擦生熱出現雜質升高的現象，造成原料極大的浪費。另外，該專利申請中格列美脲分散片的製備工藝過程中也採用了等量遞加法進行物料混合，操作繁瑣，不便於工業化生產套用。
發明內容
專利目的
《一種格列美脲分散片及其製備方法》所要解決的技術問題是提供一種製備工藝簡單、溶出速度快、溶出度在90%以上、質量安全可靠、適於藥用的格列美脲分散片及其製備方法。
技術方案
一種格列美脲分散片，其處方組成為：格列美脲、乳糖、其它藥用輔料，其中乳糖使用時過至少150目篩。
上述分散片，乳糖使用時優選過150-200目篩。
上述分散片，乳糖用量占處方總量的80-90%。
上述分散片，其它藥用輔料為崩解劑、粘合劑、潤滑劑。
上述分散片，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、微晶纖維素；粘合劑選自聚維酮、澱粉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸。
上述分散片，每1000片中含格列美脲的重量為1-2克。
上述分散片，每1000片的處方組成優選為：格列美脲1克，乳糖83克，交聯聚維酮2.5克，聚維酮0.45克，微晶纖維素9.55克，交聯羧甲基纖維素鈉3克，硬脂酸鎂0.5克，其中乳糖過150目篩。
上述分散片，每1000片的處方組成優選為：每1000片的處方組成為：格列美脲2克，乳糖178克，交聯羧甲基纖維素鈉4克，聚維酮0.9克，低取代羥丙基纖維素5.1克，微晶纖維素8.3克，硬脂酸鎂1.7克，其中乳糖過200目篩。
一種上述格列美脲分散片的製備方法，按如下步驟進行操作：
a.格列美脲原料粉碎過60目篩，乳糖過至少150目篩，其餘輔料分別過60目篩，粘合劑配製成水溶液，備用；
b.將處方量的格列美脲原料、乳糖、內加輔料置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材，制粒，烘乾，整粒；
c.加入外加輔料，總混，壓片，即得格列美脲分散片。
上述製備方法，步驟c中內加輔料選自交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉；步驟c中的外加輔料選自微晶纖維素、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸。
上述製備方法中，交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉既可作為內加輔料使用，也可作為外加輔料使用，具體由實際處方組成而定。
格列美脲為水難溶性藥物，在溶出介質中溶解度低，所以溶出度是影響其製劑產品質量的最顯著的因素，是產品質量考察的重要指標。根據溶出度試驗的漏槽條件可知，使用相同的溶出環境和溶出液體積，2毫克產品的溶出度條件相較於1毫克產品更為嚴格，因此，《一種格列美脲分散片及其製備方法》格列美脲分散片溶出度考察試驗主要圍繞2毫克規格產品而展開。
《一種格列美脲分散片及其製備方法》人在前期處方研究時，實驗結果顯示多種崩解劑的不同配比製得的產品均能水中迅速崩解分散，達到合格的分散均勻性，含量穩定，崩解劑的種類以及配比對產品的溶出度無顯著影響。
《一種格列美脲分散片及其製備方法》人在對輔料種類進行調整時發現，不同的填充劑製得的分散片溶出度有較大差異，選擇合適的填充劑可以有效的促進格列美脲的溶出。經分析後認為，該發明所述格列美脲分散片的規格小，主藥占片重的比例僅為1%左右，除填充劑之外的其它輔料（崩解劑、粘合劑、潤滑劑）使用較小的量即能實現其作用，在此種情況下，用量比例較大的填充劑在輔料中占據了主導地位，因而出現顯著影響格列美脲溶出的現象。於是該發明人固定分散片的主藥、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的種類和用量，使用不同種類的填充劑進行壓片後測定溶出度，結果如表1所示：
處方 | 主藥（克） | 崩解劑（克） | 粘合劑（克） | 潤滑劑（克） | 填充劑（克） | 溶出度（%） | |
格列美脲 | 羧甲澱粉鈉 | 聚維酮 | 硬脂酸鎂 | ||||
1 | 2 | 16 | 1 | 1 | 預膠化澱粉 | 100 | 52.3 |
2 | 乳糖 | 78.1 | |||||
3 | 蔗糖 | 50.8 | |||||
4 | 糊精 | 38.3 | |||||
5 | 山梨醇 | 46.3 | |||||
6 | 甘露醇 | 60.5 | |||||
由表1中結果可知，相較於預膠化澱粉、蔗糖、糊精、山梨醇、甘露醇，乳糖具有顯著的促進格列美脲溶出的作用，因此選擇乳糖作為填充劑。該發明人分析後認為，由於格列美脲是難溶性藥物，對水的親和力差，加入親水性的乳糖可以驅散格列美脲原料粒子表面的電荷，改善其潤濕性，從而增加其溶出度。
《一種格列美脲分散片及其製備方法》人考慮到乳糖作為內加的填充劑，其粒度也可能對溶出造成一定的影響，因此選定不同粒度的乳糖做填充劑，比較了其對格列美脲分散片溶出度的影響，結果如表2所示：
處方 | 主藥（克） | 崩解劑（克） | 粘合劑（克） | 潤滑劑（克） | 填充劑（克） | 溶出度（%） | |
格列美脲 | 羧甲澱粉鈉 | 聚維酮 | 硬脂酸鎂 | 乳糖 | 粒度 | ||
1 | 2 | 16 | 1 | 1 | 100 | 60目 | 78.1 |
2 | 80目 | 80.2 | |||||
3 | 100目 | 87.9 | |||||
4 | 150目 | 92.3 | |||||
5 | 200目 | 93.1 | |||||
6 | 250目 | 93.2 | |||||
由表2中結果可知隨著填充劑乳糖粒度的減小，格列美脲分散片的溶出度逐漸增大，乳糖在150目和200目粒度時，產品溶出度能達到90%以上，增溶效果顯著。當乳糖粒度進一步減小時，格列美脲分散片的溶出度並沒有再隨其繼續增加，同時考慮到過細的粒度在工業化生產時耗時費工，物料損耗大，不便操作，難以實現大規模生產，因此選擇150-200目的乳糖作為填充劑效果最佳。《一種格列美脲分散片及其製備方法》人分析認為乳糖作為處方中大量使用的內加填充劑，粒度較細時容易與主藥格列美脲混合均勻，並能夠與主藥顆粒充分接觸，再依賴於乳糖良好的親水性，更容易使主藥得到溶解釋放。
隨後《一種格列美脲分散片及其製備方法》人對乳糖的用量進行了考察，具體結果如表3所示：
處方 | 主藥（克） | 崩解劑（克） | 粘合劑（克） | 潤滑劑（克） | 填充劑（克） | 溶出度（%） | ||
格列美脲 | 羧甲澱粉鈉 | 聚維酮 | 硬脂酸鎂 | 乳糖 | 重量百分比（%） | 粒度 | ||
1 | 2 | 16 | 1 | 1 | 30 | 60 | 150目 | 85.3 |
2 | 60 | 75 | 90.2 | |||||
3 | 80 | 80 | 91.3 | |||||
4 | 100 | 85 | 92.3 | |||||
5 | 130 | 87 | 93.4 | |||||
6 | 160 | 89 | 95.6 | |||||
由表3中結果可以看出，隨著乳糖用量的增加，溶出度也呈現增長趨勢，但當乳糖量增大到一定限度後，溶出度不再有明顯的增長趨勢。考慮到生產成本以及生產設備對片厚片重的要求，該發明選定乳糖的重量百分比為處方總量的80-90%。
考慮到格列美脲臨床的實際套用情況，《一種格列美脲分散片及其製備方法》所述格列美脲分散片選定為兩個規格：1毫克和2毫克。同時考慮到片劑生產中片重過小不利於控制片重差異等指標，片重過大又會增加生產成本，該發明人結合實際生產設備和生產條件，具體實施時1毫克規格處方選用75-100毫克片重，2毫克規格處方選用150-200毫克片重。同一處方比例在兩種規格中均適用。
改善效果
《一種格列美脲分散片及其製備方法》所述的格列美脲分散片通過選擇特定的填充劑，並進一步限定了內加填充劑的粒度及用量，從而實現了增加格列美脲溶出度的目的，製備得到的格列美脲分散片15分鐘時的溶出度能達到90%以上，各項指標均符合藥用標準，質量安全可靠，且穩定性良好。另外該發明所述格列美脲分散片的製備工藝簡單，對設備無特殊要求，原輔料只用進行粉碎過篩處理即可直接混勻，無需進行微粉化，也無需採用等量遞加法，簡化了操作過程，降低了生產成本，更適於工業化生產套用。
權利要求
2.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於，乳糖使用時過150-200目篩。
3.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於，乳糖用量占處方總量的重量百分比為80-90%。
4.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於，其它藥用輔料為崩解劑、粘合劑、潤滑劑。
5.根據權利要求4所述的分散片，其特徵在於，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、微晶纖維素；粘合劑選自聚維酮、澱粉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸。
6.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於，每1000片中含格列美脲的重量為1-2克。
7.根據權利要求6所述的分散片，其特徵在於，每1000片的處方組成為：格列美脲1克，乳糖83克，交聯聚維酮2.5克，聚維酮0.45克，微晶纖維素9.55克，交聯羧甲基纖維素鈉3克，硬脂酸鎂0.5克，其中乳糖過150目篩。
8.根據權利要求6所述的分散片，其特徵在於，每1000片的處方組成為：格列美脲2克，乳糖178克，交聯羧甲基纖維素鈉4克，聚維酮0.9克，低取代羥丙基纖維素5.1克，微晶纖維素8.3克，硬脂酸鎂1.7克，其中乳糖過200目篩。
9.一種權利要求1所述分散片的製備方法，其特徵在於，按如下步驟進行操作：
a.格列美脲原料粉碎過60目篩，乳糖過至少150目篩，其餘輔料分別過60目篩，粘合劑配製成水溶液，備用；
b.將處方量的格列美脲原料、乳糖、內加輔料置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材，制粒，烘乾，整粒；
c.加入外加輔料，總混，壓片，即得格列美脲分散片。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，步驟b中內加輔料選自交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉；步驟c中的外加輔料選自微晶纖維素、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸。
實施方式
實施例1 格列美脲分散片的製備
每1000片格列美脲分散片（規格：1毫克）含下列組分：
格列美脲 | 1克 |
乳糖 | 83克 |
交聯聚維酮 | 2.5克 |
聚維酮 | 0.45克 |
微晶纖維素 | 9.55克 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 3克 |
硬脂酸鎂 | 0.5克 |
總重 | 100克 |
製備工藝：格列美脲原料粉碎過80目篩，乳糖過150目篩，其餘輔料過60目篩，粘合劑聚維酮配製成3%的水溶液，備用。將處方量的格列美脲原料、乳糖、交聯聚維酮，置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材。20目制粒，50℃烘乾，20目整粒。加入外加輔料（微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂），總混，半成品檢驗，壓片，包裝。
實施例2 格列美脲分散片的製備
每1000片格列美脲分散片（規格：2毫克）含下列組分：
格列美脲 | 2克 |
乳糖 | 178克 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 4克 |
聚維酮 | 0.9克 |
低取代羥丙基纖維素 | 5.1克 |
微晶纖維素 | 8.3克 |
硬脂酸鎂 | 1.7克 |
總重 | 200克 |
製備工藝：格列美脲原料粉碎過100目篩，乳糖過200目篩，其餘輔料過60目篩，粘合劑聚維酮配製成3%的水溶液，備用。將處方量的格列美脲原料、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉，置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材。20目制粒，50℃烘乾，20目整粒。加入外加輔料（低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂），總混，半成品檢驗，壓片，包裝。
實施例3 格列美脲分散片的製備
每1000片格列美脲分散片（規格：1毫克）含下列組分：
格列美脲 | 1克 |
乳糖 | 63克 |
低取代羥丙基纖維素 | 3.25克 |
澱粉 | 0.4克 |
微晶纖維素 | 3.1克 |
羧甲澱粉鈉 | 3.5克 |
硬脂酸 | 0.75克 |
總重 | 75克 |
製備工藝：格列美脲原料粉碎過80目篩，乳糖過150目篩，其餘輔料過60目篩，粘合劑澱粉配製成6%的水溶液，備用。將處方量的格列美脲原料、乳糖、低取代羥丙基纖維素，置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材。24目制粒，50℃烘乾，24目整粒。加入外加輔料（微晶纖維素、羧甲澱粉鈉、硬脂酸），總混，半成品檢驗，壓片，包裝。
實施例4 格列美脲分散片的製備
每1000片格列美脲分散片（規格：2毫克）含下列組分：
格列美脲 | 2克 |
乳糖 | 148克 |
羧甲澱粉鈉 | 8克 |
澱粉 | 0.8克 |
交聯聚維酮 | 2.7克 |
低取代羥丙基纖維素 | 7克 |
硬脂酸 | 1.5克 |
總重 | 170克 |
製備工藝：格列美脲原料粉碎過100目篩，乳糖過200目篩，其餘輔料過60目篩，粘合劑澱粉配製成6%的水溶液，備用。將處方量的格列美脲原料、乳糖、羥甲澱粉鈉置於濕法混合顆粒機中預混，加入粘合劑水溶液，制軟材。24目制粒，50℃烘乾，24目整粒。加入外加輔料（交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸），總混，半成品檢驗，壓片，包裝。
實施例5 產品檢測
為了考察《一種格列美脲分散片及其製備方法》所述格列美脲分散片的質量，該發明人對實施例1-4製備得到的產品性狀、分散均勻性、含量、含量均勻度、溶出度、有關物質等項目進行了檢測，結果如表4所示：
實 施 例 | 時間 （月） | 性狀 | 分散均勻性 | 含星（%） | 含量均 勻度 | 溶岀度 （%） | 有關物質（%） | ||
格列美脲乙酯 | 格列美脲磺醯胺 | 其他雜 質和 | |||||||
1 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.7 | 5.5 | 94.5 | 0 | 0.05 | 0 |
2 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.3 | 6.1 | 96.0 | 0 | 0.06 | 0.01 |
3 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 99.7 | 5.7 | 94.8 | 0 | 0.06 | 0 |
4 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.5 | 3.3 | 94.1 | 0 | 0.06 | 0 |
由表5中結果可以看出，實施例1-4製備得到的產品外觀良好，分散崩解迅速，有關物質的量低，溶出度均在90%以上，遠高於質量標準的限度，各項指標均符合藥用要求，顯示了具有良好的質量屬性。其中，各產品的含量均勻度良好，證明直接用濕法混合顆粒機混合物料的生產工藝可以保證產品均勻度的要求。
註：《一種格列美脲分散片及其製備方法》所述產品溶出度檢測採用YHB06782010標準。
實施例6 穩定性研究
為了考察產品的穩定性，該發明人對實施例1-4製備得到的產品進行了加速試驗。
將上述各產品在上市包裝下置加速條件（40℃±2℃，相對濕度75%±5%）放置，分別於0個月、1個月、2個月、3個月、6個月末取樣，比較性狀、分散均勻性、含量、溶出度、有關物質等項目，結果如表5所示：
實 施 例 | 時間 （月） | 性狀 | 分散均勻性 | 含量 （%） | 溶岀度 （%） | 有關物質（%） | ||
格列美脲乙 酯 | 格列美脲磺醯胺 | 其他雜質和 | ||||||
1 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.7 | 94.5 | 0 | 0.05 | 0 |
1 | 白色片 | 符合規定 | 100.7 | 94.1 | 0 | 0.05 | 0 | |
2 | 白色片 | 符合規定 | 100.5 | 93.7 | 0 | 0.07 | 0.01 | |
3 | 白色片 | 符合規定 | 99.6 | 92.S | 0 | 0.07 | 0.01 | |
6 | 白色片 | 符合規定 | 99.4 | 92.5 | 0.01 | 0.06 | 0.02 | |
2 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.3 | 96.0 | 0 | 0.06 | 0.01 |
1 | 白色片 | 符合規定 | 99.6 | 95.7 | 0 | 0.06 | 0.01 | |
2 | 白色片 | 符合規定 | 100.0 | 95.2 | 0 | 0.08 | 0.02 | |
3 | 白色片 | 符合規定 | 99.2 | 93.5 | 0.01 | 0.09 | 0.03 | |
6 | 白色片 | 符合規定 | 99.5 | 93.5 | 0.02 | 0.08 | 0.02 | |
3 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 99.7 | 94.8 | 0 | 0.06 | 0 |
1 | 白色片 | 符合規定 | 100.3 | 94.3 | 0 | 0.06 | 0 | |
2 | 白色片 | 符合規定 | 99.8 | 94.1 | 0 | 0.05 | 0 | |
3 | 白色片 | 符合規定 | 99.5 | 93.5 | 0.01 | 0.07 | 0.01 | |
6 | 白色片 | 符合規定 | 99.5 | 92.9 | 0 | 0.09 | 0.03 | |
4 | 0 | 白色片 | 符合規定 | 100.5 | 94.1 | 0 | 0.06 | 0 |
1 | 白色片 | 符合規定 | 100.3 | 93.2 | 0 | 0.06 | 0 | |
2 | 白色片 | 符合規定 | 99.8 | 93.5 | 0 | 0.05 | 0. | |
3 | 白色片 | 符合規定 | 100.0 | 93.3 | 0.01 | 0.07 | 0.01 | |
6 | 白色片 | 符合規定 | 995 | 91.9 | 0.01 | 0.09 | 0.01 | |
由表5中結果可以看出，經過6個月的加速試驗，按照實施例1-4製備得到的格列美脲分散片各項指標均符合規定，溶出度始終保持在90%以上，且未出現明顯下降，有關物質遠低於質量標準的限度，且無明顯變化。表明格列美脲分散片質量穩定，宜於長期放置，能夠滿足生產、貯藏以及臨床用藥的需求。
榮譽表彰
2019年9月29日，《一種格列美脲分散片及其製備方法》獲2018年河北省專利獎一等獎。
