《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》是揚子江藥業集團有限公司於2008年3月26日申請的專利，該專利的申請號為200810087761X，公布號為CN101544616，授權公布日為2009年9月30日，發明人是孫田江、陸宏國、周斌、吳沉、陳敏、顧孝紅，該發明涉及藥物合成技術領域。
《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》以苯酚為起始原料，經醚化、乙醯化和縮合反應生成鹽酸達克羅寧。該方法原料來源方便，反應條件溫和，操作簡便，收率高，產品質量好，成本低廉。
2013年，《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種新的鹽酸達克羅寧合成方法
- 公布號：CN101544616
- 公布日：2009年9月30日
- 申請號：200810087761X
- 申請日：2008年3月26日
- 申請人：揚子江藥業集團有限公司
- 地址：江蘇省泰州市高港區揚子江南路1號揚子江藥業集團有限公司
- 發明人：孫田江、陸宏國、周斌、吳沉、陳敏、顧孝紅
- Int.Cl.：C07D295/108（2006.01）I
- 代理機構：北京安信方達智慧財產權代理有限公司
- 代理人：牛利民
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
鹽酸達克羅寧的化學名為4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，其結構式為：
鹽酸達克羅寧結構式
鹽酸達克羅寧作為局部麻醉藥能阻斷各種神經衝動或刺激的傳導，抑制觸覺、壓覺和痛覺，對皮膚有止痛、止癢及殺菌作用。鹽酸達克羅寧穿透力強，可通過皮膚及黏膜吸收，作用迅速而持久，強度和維持時間與普魯卡因近似。臨床常用劑型有軟膏劑、溶液劑和漱口劑等。
Babu，B.Ramesh在印度專利IN172270A（公開日1993年5月29日，CA124：289276）中報導一種合成鹽酸達克羅寧的路線，它是以對羥基苯乙酮為起始原料，經鹵化和縮合製得的，其合成路線如下：
該方法是以對羥基苯乙酮為起始原料，通過對羥基苯乙酮在乙醇溶液中與溴丁烷反應，經過減壓蒸餾從而製得對丁氧基苯乙酮；然後再與哌啶和福馬林溶液，在氯化氫異丙醇和水的混合溶液中反應，製得鹽酸達克羅寧粗品，經甲醇-水重結晶從而得到符合藥用產品。
儘管該製備路線條件比較溫和，操作也比較簡單，但該路線中對丁氧基苯乙酮合成的實際收率較低（最高為75％），使得總收率降低；此外，在製備鹽酸達克羅寧時，需要製備氯化氫異丙醇溶液，增加了工藝步驟，而且使用福馬林溶液和氯化氫異丙醇溶液，收率也不是很高，既增加了三廢處理量，又使原料生產的成本較高。因此，2008年3月前仍然渴望一種新的鹽酸達克羅寧合成工藝，其滿足原料易得且低廉、反應條件溫和、操作簡單、成本低、收率高且污染少。
發明內容
專利目的
《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》設計了一種新的鹽酸達克羅寧合成方法，克服了2008年3月前已有技術存在的不足之處，達到了操作簡便，成本低廉，且污染少，收率高，可滿足醫藥化學行業對其日益擴大的需求。
該發明的目的是提供一種新的鹽酸達克羅寧合成方法。
技術方案
《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》提供了一種新的鹽酸達克羅寧合成方法，其包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和氫氧化鈉溶液（優選地濃度為30％重量百分比）（苯酚與氫氧化鈉溶液重量比優選地為1:1～3，更優選地，1:1.2～2.5，特別優選地，1:1.5～2）加入到水（苯酚與水（這裡不包括氫氧化鈉溶液的水）重量比優選地為1:0.5～2，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1）中，加入溴丁烷，在60～140℃條件下反應4～24小時，得到苯丁醚：
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐（重量比優選地為1:0.5～2.0，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1.2）中，在催化劑氯化鋅存在的條件下，反應1～10小時，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸，30～80℃反應2～10小時，得鹽酸達克羅寧；
優選地，該發明提供了一種鹽酸達克羅寧合成方法，包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和氫氧化鈉溶液（優選地濃度為30％重量百分比）（苯酚與氫氧化鈉溶液重量比優選地為1:1～3，更優選地，1:1.2～2.5，特別優選地，1:1.5～2）加入到水（苯酚與水（這裡不包括氫氧化鈉溶液的水）重量比優選為1:0.5～2，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1）中，加入溴丁烷（與苯酚的重量比優選地為1～3:1，更優選地，1～2:1），在80～120℃條件下反應8～20小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，得苯丁醚；
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐（重量比優選地為1:0.5～2.0，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1.2）中，在催化劑氯化鋅（與苯丁醚重量比優選地為0.01～0.1:1，更優選地，0.05～0.1:1）存在的條件下，反應2～8小時，用水和5％（重量百分比）的碳酸鈉溶液分別洗滌，減壓蒸餾，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸（三種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比優選地為0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更優選地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1），50～80℃反應10～90分鐘，冷卻至30～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸（這裡的加入量是另外加入的，兩種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比優選地為0.03～0.5:0.006～0.06:1，更優選地，0.06～0.3:0.006～0.03:1），50～80℃反應3～8小時，得鹽酸達克羅寧。
更優選地，該發明提供了一種鹽酸達克羅寧合成方法，其包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和氫氧化鈉溶液（優選地濃度為30％重量百分比）（苯酚與氫氧化鈉溶液重量比優選地為1:1～3，更優選地，1:1.2～2.5，特別優選地，1:1.5～2）加入到水（苯酚與水（這裡不包括氫氧化鈉溶液的水）重量比優選地為1:0.5～2，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1）中，加入溴丁烷（與苯酚的重量比優選地為1～3:1，更優選地，1～2:1），在80～120℃條件下反應8～20小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，收集110～112℃/0.095兆帕餾份，得苯丁醚；
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐（重量比優選地為1:0.5～2.0，更優選地，1:0.5～1.5，特別優選地，1:0.5～1.2）中，加入氯化鋅（與苯丁醚重量比優選地為0.01～0.1:1，更優選地，0.05～0.1:1），反應2～8小時，用水和5％（重量百分比）的碳酸鈉溶液洗滌，減壓蒸餾，收集160～170℃/0.095兆帕餾份，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸（三種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比優選地為0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更優選地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1），50～80℃反應10～90分鐘，冷卻至30～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸（這裡的加入量是另外加入的，兩種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比優選地為0.03～0.5:0.006～0.06:1，更優選地，0.06～0.3:0.006～0.03:1），50～80℃反應3～8小時，得鹽酸達克羅寧。
特別優選地，該發明提供了一種鹽酸達克羅寧合成方法，其包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和30％（重量百分比）的氫氧化鈉溶液（苯酚與氫氧化鈉溶液的重量比4:7）加入到水（苯酚與水（這裡不包括氫氧化鈉溶液的水）重量比16:15）中，加入溴丁烷（與苯酚的重量比5:3），在80～100℃條件下反應10～15小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，收集110～112℃/0.095兆帕餾份，得苯丁醚；
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐（重量比1:1）中，在催化劑氯化鋅（與苯丁醚重量比1:15）存在的條件下，反應2～6小時，用水和5％（重量百分比）的碳酸鈉溶液分別洗滌，減壓蒸餾，收集160～170℃/0.095兆帕餾份，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸（三種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比32:15:1:50），50～70℃反應20～60分鐘，冷卻至40～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸（這裡的加入量是另外加入的，兩種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比15:1:150），50～70℃反應4～6小時，得鹽酸達克羅寧。
該發明還包括鹽酸達克羅寧的精製，包括如下步驟：
將上述步驟得到的鹽酸達克羅寧粗品加入純化水中（重量比1:2～5），40℃～100℃條件下攪拌10分鐘，加入活性炭，攪拌10～60分鐘，過濾、結晶，用丙酮洗滌，40℃～80℃烘乾，得鹽酸達克羅寧精品。
有益效果
（1）使用低廉的苯酚為起始原料，通過苯酚與溴丁烷反應得到苯丁醚，然後再與醋酐反應製得對丁氧基苯乙酮，收率大大提高，且質量較好，HPLC檢測，純度達98％，克服了原對羥基苯乙酮為起始原料收率偏低問題。
（2）使用氯化鋅為催化劑，大大提高了對丁氧基苯乙酮的收率。
（3）鹽酸達克羅寧製備時改福馬林溶液為多聚甲醛，改異丙醇為無水乙醇，即提高了產品收率，又降低了生產成本，同時減少了相對污染的產生，更有利於工業化生產。
權利要求
1.《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和氫氧化鈉溶液加入到水中，加入溴丁烷，在60～140℃條件下反應4～24小時，得到苯丁醚：
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐中，在催化劑氯化鋅存在的條件下，反應1～10小時，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和鹽酸，30～80℃反應2～10小時，得鹽酸達克羅寧。
2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（1）中，氫氧化鈉溶液的濃度為30％重量百分比；苯酚與水重量比1:0.5～2，這裡所述的水不包括氫氧化鈉溶液中的水。
3.根據權利要求2所述的方法，其中步驟（1）為將苯酚和30％重量百分比的氫氧化鈉溶液加入水中，苯酚與氫氧化鈉溶液的重量比為1:1～3，苯酚與水重量比1:0.5～2，加入溴丁烷，在80～120℃條件下反應8～20小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，得苯丁醚。
4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（1）中溴丁烷與苯酚的重量比為1～3:1。
5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（2）還包括用水和5％的碳酸鈉溶液分別洗滌，減壓蒸餾，得對丁氧基苯乙酮。
6.根據權利要求5所述的方法，其中步驟（2）中氯化鋅與苯丁醚的重量比為0.01～0.1:1。
7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（3）為將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸，50～80℃反應10～90分鐘，冷卻至30～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸，50～80℃反應3～8小時，得鹽酸達克羅寧。
8.根據權利要求7所述的方法，其中步驟（3）第一次加入的哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸與對丁氧基苯乙酮的重量比為0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更優選地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1。
9.根據權利要求7所述的方法，其中步驟（3）第二次加入多聚甲醛和濃鹽酸與對丁氧基苯乙酮的重量比為0.03～0.5:0.006～0.06:1，更優選地，0.06～0.3:0.006～0.03:1。
10.一種鹽酸達克羅寧合成方法，其包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和30％重量百分比的氫氧化鈉溶液加入到水中，苯酚與水的重量比為1:0.5～1這裡所述的水不包括氫氧化鈉溶液中的水，加入與苯酚的重量比為1～2:1的溴丁烷，在80～120℃條件下反應8～20小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，收集110～112℃/0.095兆帕餾份，得苯丁醚；
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐中，苯丁醚與醋酐的重量比為1:0.5～1.2，加入與苯丁醚重量比為0.05～0.1:1的氯化鋅，反應2～8小時，用水和5％重量百分比的碳酸鈉溶液洗滌，減壓蒸餾，收集160～170℃/0.095兆帕餾份，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸，三種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比優選地為0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1，50～80℃反應10～90分鐘，冷卻至30～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸，這裡多聚甲醛和濃鹽酸與對丁氧基苯乙酮的重量比為0.06～0.3:0.006～0.03:1，50～80℃反應3～8小時，得鹽酸達克羅寧。
11.根據權利要求10所述的方法，其包括如下步驟：
（1）合成苯丁醚
將苯酚和30％重量百分比的氫氧化鈉溶液加入到水中，苯酚與氫氧化鈉溶液的重量比為4:7，苯酚與水重量比為16:15，這裡所述的水不包括氫氧化鈉溶液中的水，加入溴丁烷，溴丁烷與苯酚的重量比5:3，在80～100℃條件下反應10～15小時，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，收集110～112℃/0.095兆帕餾份，得苯丁醚；
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將步驟（1）所得產物溶解於醋酐中，該產物醋酐的重量比為1:1，在與苯丁醚重量比1:15的催化劑氯化鋅存在的條件下，反應2～6小時，用水和5％重量百分比的碳酸鈉溶液分別洗滌，減壓蒸餾，收集160～170℃/0.095兆帕餾份，得對丁氧基苯乙酮；
（3）合成鹽酸達克羅寧
將步驟（2）所得產物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸，這裡的三種物質與對丁氧基苯乙酮的重量比32:15:1:50，50～70℃反應20～60分鐘，冷卻至40～60℃，再加入多聚甲醛和濃鹽酸，它們與對丁氧基苯乙酮的重量比15:1:150，50～70℃反應4～6小時，得鹽酸達克羅寧。
12.根據權利要求1至11任一權利要求所述的方法，其進一步包括精製的步驟。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的精製步驟為：
將步驟（3）得到的鹽酸達克羅寧粗品加入純化水中，重量比為1:2～5，40℃～100℃條件下攪拌10分鐘，加入活性炭，攪拌10～60分鐘，過濾、結晶，用丙酮洗滌，40℃～80℃烘乾，得鹽酸達克羅寧精品。
實施方式
實施例1
（1）合成苯丁醚
將48千克（510摩爾）苯酚和84千克30％的氫氧化鈉溶液加入到45千克水中，加入80千克溴丁烷（584摩爾），在80℃條件下反應10小時，靜置水層，油層再用水洗滌至中性後減壓蒸餾，即得苯丁醚65.7千克，收率為85.8％，含量98.3％。
（2）合成對丁氧基苯乙酮
將54千克（360摩爾）苯丁醚和3.6千克氯化鋅（28摩爾）加入到54千克（529摩爾）醋酐中，回流反應4小時，用水和碳酸鈉溶液洗滌後再用食鹽水洗滌至中性，減壓蒸餾，得對丁氧基苯乙酮58.7千克，收率為84.9％，含量98.1％。
（3）合成鹽酸達克羅寧
將40千克（208摩爾）對丁氧基苯乙酮和25.6千克（210摩爾）哌啶鹽酸鹽所加入無水乙醇中，攪拌，再加入12千克多聚甲醛和400毫升鹽酸，70℃反應30分鐘，冷卻至60℃，再加入4千克多聚甲醛和133毫升鹽酸，70℃反應4小時，冷卻析晶，過濾，得鹽酸達克羅寧59.1千克，收率為86.0％。
實施例2
步驟（1）中，反應溫度為100℃，得苯丁醚的重量為66.3千克，其收率為86.6％。其他步驟同實施例1。
實施例3
步驟（1）中，加入苯酚45千克和水67.5千克（重量比為1:1.5），得苯丁醚的重量為66.7千克，收率為87.0％。其他步驟同實施例1。
實施例4
步驟（3）中，反應溫度為80℃，得鹽酸達克羅寧60.9千克，收率為88.6％，其他步驟同實施例1。
實施例5
將實施例1得到的53千克鹽酸達克羅寧粗品加入106千克純化水中，60℃條件下攪拌10分鐘，加入1.8千克活性炭，攪拌15分鐘，過濾、結晶，用丙酮洗滌，70℃以下烘乾，得鹽酸達克羅寧精品37千克，純度98.0％。
榮譽表彰
2013年，《一種新的鹽酸達克羅寧合成方法》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
