《一種改進的碘佛醇合成方法》是江蘇省原子醫學研究所於2006年6月30日申請的專利，該專利的申請號為2006100881601，公布號為CN1884257，授權公布日為2006年12月27日，發明人是鄒霈、羅世能、謝敏浩、劉婭靈、何擁軍，該發明屬於非離子型X線造影劑製備技術。
《一種改進的碘佛醇合成方法》採用5－羥乙醯胺基－N，N′－雙（2，3－二羥丙基）－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲醯胺和2－氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應，反應液經中和、脫鹽和去離子後，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。該發明改進的碘佛醇合成方法反應條件溫和，反應時間短，質量穩定，收率高，成本低，適合工業化大生產。
2009年，《一種改進的碘佛醇合成方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種改進的碘佛醇合成方法
- 公布號：CN1884257
- 公布日：2006年12月27日
- 申請號：2006100881601
- 申請日：2006年6月30日
- 申請人：江蘇省原子醫學研究所
- 地址：江蘇省無錫市錢榮路20號
- 發明人：鄒霈、羅世能、謝敏浩、劉婭靈、何擁軍
- 分類號：C07C237/46（2006.01）、C07C231/12（2006.01）
- 代理機構：無錫市大為專利商標事務所
- 代理人：時旭丹
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
碘佛醇，化學名為N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-5-[N-（2-羥乙基）-羥乙醯胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，其製劑的商品名為安射力，結構式（I）：
碘佛醇結構式
碘佛醇具有水溶性大，粘度小，滲透壓低，不良反應發生率低等優點，其製劑碘佛醇注射液臨床上被廣泛用作心血管造影，靜脈數字減影血管造影等。
美國專利US4396598公開了一種碘佛醇的合成工藝，其工藝的最後一步反應是以5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺為原料，分批加入1摩爾/毫升的氫氧化鈉水溶液和2-氯乙醇室溫下進行氮烷基化反應，反應時間長達7天。此合成工藝對碘佛醇的純化是採用高效液相製備柱來分離純化的。此工藝最後一步氮烷基化反應的主要缺點是反應時間太長，副產物多，純化方法的成本太高，不適合工業化生產。
美國專利US5648536公開了碘佛醇合成工藝的最後一步氮烷基化反應，也是以5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺為原料，先加入氫氧化鈉水溶液，然後加入2-氯乙醇進行烷基化反應，反應溫度為50℃，反應時間為7小時。碘佛醇純化工藝採用離子交換柱來分離純化。此合成方法的反應時間縮短，但副產物仍然較多，用離子交換柱只能除去無機離子及小分子的雜質，不能除去反應中產生的主要雜質氧烷基化合物。
中國專利ZL03131753.7公開了一種碘佛醇的純化方法：2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑對碘佛醇粗品進行兩次重結晶，每次混合溶劑的使用量為每克碘佛醇粗品每次需用10～25毫升混合溶劑。採用此純化方法，雖然重結晶溶劑的用量比單獨使用正丁醇已減少，但仍需兩次重結晶，且使用混合溶劑後，回收溶劑相對困難一些。
所以上述工藝不能滿足工業生產的需要。
發明內容
專利目的
《一種改進的碘佛醇合成方法》的目的在於提供一種改進的碘佛醇合成方法，是一種能提高碘佛醇的產率、降低生產成本的製備碘佛醇的新工藝。
技術方案
5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺和2-氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應：5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺加入到氫氧化鈉水溶液中，溶解後，加入乙腈，待攪拌均勻後，再加入2-氯乙醇進行氮烷基化反應，反應時間為4～8小時，反應液經中和、脫鹽和去離子後，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。
5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與2-氯乙醇溶於水和乙腈混合溶液中，在氫氧化鈉作用下，氮烷基化反應是在30～70℃條件下進行的，並且5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與2-氯乙醇的摩爾用量比為1:4.0～8.0，5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與氫氧化鈉的摩爾用量比為1:2.0～4.0，反應時間為4～8小時。
反應混合溶液水和乙腈的體積比為3:1。
採用丙二醇單甲醚對碘佛醇粗品進行重結晶，每克碘佛醇粗品需用4～8毫升丙二醇單甲醚，重結晶溫度為80～120℃，恆溫8小時。
有益效果
1.在氮烷基化反應過程中，反應溶液水中添加了乙腈，有效地控制了主要副產物氧烷基化合物的產生，反應結束時，經HPLC檢測，反應液中碘佛醇的含量為95.1％，而美國專利US4396598和US5648536公開的數據是反應結束時反應液中碘佛醇的含量為93％。該發明在反應結束時的反應液中，碘佛醇的含量提高到95.1％，提高了產率，又有利於後續純化工藝，經一次重結晶後，碘佛醇的純度達99％以上。
2.碘佛醇的純化工藝，採用丙二醇單甲醚進行重結晶，一次重結晶就使碘佛醇的純度達99％以上，重結晶溶劑的使用量減少，其消耗量只有使用2一甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑耗量的六分之一，並且溶劑回收簡便，環境友好，又降低了生產成本。
因此，《一種改進的碘佛醇合成方法》改進的碘佛醇合成方法反應條件溫和，反應時間短，質量穩定，收率高，成本低，適合工業化大生產。
技術領域
《一種改進的碘佛醇合成方法》涉及一種改進的碘佛醇合成方法，該化合物是非離子型X線造影劑，適用於CT檢查、動靜脈造影和尿路造影等，屬於非離子型X線造影劑製備技術。
權利要求
1.《一種改進的碘佛醇合成方法》特徵是5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺和2-氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應：5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺加入到氫氧化鈉水溶液中，溶解後，加入乙腈，待攪拌均勻後，再加入2-氯乙醇進行氮烷基化反應，反應時間為4～8小時，反應液經中和、脫鹽和去離子後，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。
2.根據權利要求1所述改進的碘佛醇合成方法，其特徵是氮烷基化反應：5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與2-氯乙醇溶於水和乙腈混合溶液中，在氫氧化鈉作用下，在30～70℃條件下進行反應，並且5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與2-氯乙醇的摩爾用量比為1:4.0～8.0，5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與氫氧化鈉的摩爾用量比為1:2.0～4.0，反應時間為4～8小時。
3.根據權利要求1所述改進的碘佛醇合成方法，其特徵是反應混合溶液為水和乙腈，水和乙腈的體積比為3:1。
4.根據權利要求1所述改進的碘佛醇合成方法，其特徵是採用丙二醇單甲醚對碘佛醇粗品進行重結晶，每克碘佛醇粗品需用4～8毫升丙二醇單甲醚，重結晶溫度為80～120℃，恆溫8小時。
實施方式
- 實施例1
碘佛醇的合成：
在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6克（0.2摩爾）5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，24克（0.6摩爾）氫氧化鈉和600毫升水，待攪拌溶解後再加入200毫升乙腈，攪拌5分鐘後，再加入96.6克（1.2摩爾）2-氯乙醇，然後升溫至50℃，攪拌6小時後停止反應。用稀鹽酸中和，然後減壓蒸去溶劑。殘留物用300毫升甲醇溶解後，過濾，濾液蒸去甲醇，殘留物溶於500毫升水中。溶液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，得殘留物，真空乾燥，得155克白色固體（碘佛醇粗品），由HPLC測定的面積百分比純度為95.1％。
將碘佛醇粗品（155克）加入到775毫升丙二醇單甲醚中，攪拌下逐步升溫至100℃，將溫度保持恆定8小時，接著趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用丙二醇單甲醚（3×100毫升）洗滌晶體，經80℃真空乾燥，得碘佛醇111克，總收率68.8％（以起始原料5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺為計），熔點185～195℃。進行HPLC分析（水/乙腈，C8柱），由HPLC測定的面積百分比純度為99.2％。
- 實施例2
碘佛醇的合成：
在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6克（0.2摩爾）5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，16克（0.4摩爾）氫氧化鈉和600毫升水，待攪拌溶解後再加入200毫升乙腈，攪拌5分鐘後，再加入64.4克（0.8摩爾）2-氯乙醇，然後升溫至30℃，攪拌4小時後停止反應。用稀鹽酸中和，然後減壓蒸去溶劑。殘留物用300毫升甲醇溶解後，過濾，濾液蒸去甲醇，殘留物溶於500毫升水中。溶液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，得殘留物，真空乾燥，得145克白色固體（碘佛醇粗品），由HPLC測定的面積百分比純度為95.0％。
將碘佛醇粗品（145克）加入到580毫升丙二醇單甲醚中，攪拌下逐步升溫至80℃，將溫度保持恆定8小時，接著趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用丙二醇單甲醚（3×100毫升）洗滌晶體，經80℃真空乾燥，得碘佛醇103克，總收率63.8％（以起始原料5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺為計），熔點185～195℃。進行HPLC分析（水/乙腈，C8柱），由HPLC測定的面積百分比純度為99.1％。
- 實施例3
碘佛醇的合成：
在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6克（0.2摩爾）5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，32克（0.8摩爾）氫氧化鈉和600毫升水，待攪拌溶解後再加入200毫升乙腈，攪拌5分鐘後，再加入128.8克（1.6摩爾）2-氯乙醇，然後升溫至70℃，攪拌8小時後停止反應。用稀鹽酸中和，然後減壓蒸去溶劑。殘留物用300毫升甲醇溶解後，過濾，濾液蒸去甲醇，殘留物溶於500毫升水中。溶液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，得殘留物，真空乾燥，得148克白色固體（碘佛醇粗品），由HPLC測定的面積百分比純度為95.2％。
將碘佛醇粗品（148克）加入到1184毫升丙二醇單甲醚中，攪拌下逐步升溫至120℃，將溫度保持恆定8小時，接著趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用丙二醇單甲醚（3×100毫升）洗滌晶體，經80℃真空乾燥，得碘佛醇92克，總收率57.0％（以起始原料5-羥乙醯胺基-N，N′-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺為計），熔點185～195℃。進行HPLC分析（水/乙腈，C8柱），由HPLC測定的面積百分比純度為99.3％。
榮譽表彰
2009年，《一種改進的碘佛醇合成方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
