《tau缺失對中腦多巴胺神經元發育的影響及其機制研究》是依託中山大學，由林賢擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：tau缺失對中腦多巴胺神經元發育的影響及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：林賢
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
帕金森氏病(PD)是最常見的運動系統退行性疾病。已有大量的實驗證明家族性PD與基因突變相關，因此家族性PD的早期干預尤為關鍵。tau蛋白屬於微管相關蛋白家族，對於Tau在PD病變過程中的角色以及如何起病理性作用，目前為此尚不明確。為探討tau在PD發病機制中的作用，特別在中腦多巴胺(mDA)神經元發育中的作用，我們套用tau knockout 小鼠來研究當tau缺失後中腦多巴胺神經元發育的情況及其功能的影響。同時，我們創新構建一種新型的TET-OFF基因調控系統小鼠模型(Pitx3-Tet-O-tau)，能調節野生型tau特異性表達在小鼠的中腦DA神經元內。通過Pitx3-Tet-O-tau鼠和Tau knockout鼠交配，tau knockout鼠的mDA神經元特異性重獲tau功能，從而得以精確研究tau蛋白對中腦多巴胺神經元發育的影響，為家族性PD的早期干預提供理論依據。
結題摘要
Tau病變(tauopathy)，即其tau正常功能的缺失和異常聚集，介導了多種神經退行性疾病的發生，越來越多的研究表明tau蛋白也參與了PD的發病過程。在PD患者黑質(substantia nigra, SN)部位，可溶性tau的含量水平明顯降低。Otx2是中腦發育的首要標誌，其在中腦的結構形成，mDANs的發生髮育過程中都有著極為重要的作用，決定著中腦的整個發育模式。在mDA 神經元成熟後，Otx2特異性地表達在VTA的中央區和腹內側區，而不存在於SNC；其在區別VTA和SNc間的功能特性和對MPTP神經毒素的耐受性方面起著決定性的作用。研究發現tau缺失小鼠胚胎髮育期tau缺失並不會影響第14.5天齡的小鼠胚胎中腦神經元發育；P0期半敲除tau導致VTA部位DANs數目減少和OTX2表達下降，而這種半基因劑量效應不是由細胞死亡引起；成年和老年期VTA部位mDANs、上丘和大腦皮層的Otx2表達下降，但不影響到DAT和Girk2的正常表達。Nurr1是一種直接作用於TH的一種轉錄因子，對於中腦多巴胺神經元的分化和功能維持起到至關重要的作用，同時是多巴胺能神經元免於神經毒性作用的保護因子。我們的研究表明成年tau缺失小鼠的VTA部位Nurr1表達增高。成年tau缺失小鼠的神經行為學沒有發生改變。 我們的結果證明Tau缺失導致關鍵蛋白Otx2和Nurr1的表達發生變化，可能影響到mDANs的功能。
