《alpha-synuclein 和tau 蛋白體內相互作用機制的研究》是依託中山大學，由林賢擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：alpha-synuclein 和tau 蛋白體內相互作用機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：林賢
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
項目摘要（內容、意義和預期成果）. 帕金森氏病(PD)的主要病理特徵是進行性的特異性的中腦多巴胺(DA)神經元的喪失，以及Lowy小體和Lowy神經纖維的形成。alpha-synuclein是Lowy小體的主要成分，其聚集效應在PD病理髮展過程中起著重要的作用。Tau蛋白屬於微管相關蛋白家族，已有充分的證據證明tau 蛋白的過度磷酸化是阿爾茨海默氏病的主要病因之一,但是tau 蛋白在PD病理中的角色還不清楚，尤其與alpha-synuclein 在中腦DA神經元內的相互作用尚未見報導。為此我們製作系列精確的轉基因動物和基因敲除動物，來研究alpha-synuclein 和tau蛋白在中腦DA神經元內的相互作用，以期能夠從中發現DA神經元退行性改變的分子病理髮生髮展的機制，為將來尋找藥物靶點提供理論依據。
結題摘要
既往對於tau蛋白和alpha-synuclein (a-syn)在中腦DA神經元內的特異性相互作用研究較少。本項目以PD關鍵性的病理蛋白a-syn為靶，利用精確的轉基因和基因定位打靶技術，設計和製作全新的PD小鼠模型，即精確定位mDANs表達a-syn的條件致病性PD模型小鼠，進一步通過與轉Tau基因或Tau敲除的小鼠交配，從而得以研究PD病理性蛋白a-syn和tau蛋白在中腦DA神經元內的特異性相互作用機制，有利於揭示PD的病理髮生機制，為將來尋找藥物作用靶點提供理論依據。我們發現不同表達水平的tau蛋白（Pitx3/A53T/0/hTau，Pitx3/A53T/0/Tau+/+，Pitx3/A53T/0/Tau+/- 和Pitx3/A53T/0/Tau-/-）能夠影響a-syn導致PD病理髮展進程的體內依據，其分子發生機制是tau缺失會引起MAP1A代償性功能提高，但a-syn通過NR2B/PSD-95/MAP1A間接聯繫MAP1A促進MAP1A的降解，從而使MAP1A失去代償tau缺位的功能，導致SNR部位的PV+神經元退變，並被免疫炎症浸潤，進一步促進PV+神經元凋亡，最終黑質紋狀體通路功能紊亂，小鼠除表現出典型的PD症狀外，還表現出焦慮症狀，符合PD早期症狀的情緒表現。我們的研究結果表明MAP1A可能是將來PD治療的新靶點。
