sCD40L調控斑塊內膠原代謝網路的機制研究及干預策略

《sCD40L調控斑塊內膠原代謝網路的機制研究及干預策略》是依託山東大學，由李莉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：sCD40L調控斑塊內膠原代謝網路的機制研究及干預策略
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李莉
• 依託單位：山東大學

中文摘要

動脈粥樣硬化（AS）斑塊內膠原的代謝平衡已成為近年來研究斑塊不穩定發生機制的熱點之一。膠原代謝平衡主要通過膠原合成與降解來調節，MMPs可降解細胞外基質導致斑塊不穩定，P4Hα1則與膠原合成密切相關。研究表明多種炎症因子通過影響膠原代謝而導致斑塊不穩定。sCD40L是AS的炎症免疫調節中的重要的細胞因子，研究發現，sCD40L可通過調節MMPs在斑塊中表達來影響AS斑塊的穩定性，但sCD40L與P4Hα1關係目前尚未見報導。我們前期研究發現抑制P4Hα1會使膠原產生減少，而P4Hα1基因的過表達則和膠原產生過量有關，研究還發現抗炎因子過表達能顯著增加斑塊及HASMCs內P4Hα1表達及膠原含量。但sCD40L能否同時調控MMPs、P4Hα1表達目前尚不明確。因此，本研究擬從體內和體外兩個水平觀察sCD40L與MMPs、P4Hα1表達的關係及可能的作用機制，旨在為防治AS帶來新的治療靶點。

結題摘要

背景：動脈粥樣硬化（AS）的發病機制十分複雜,斑塊內膠原的代謝平衡已成為近年來研究斑塊不穩定發生機制的熱點之一。膠原代謝平衡主要通過膠原合成與降解來調節，MMPs可降解細胞外基質導致斑塊不穩定，P4Hα1則與膠原合成密切相關，炎症因子可抑制P4Hα1表達而導致膠原產生減少。sCD40L是AS的炎症免疫調節中的重要的細胞因子，幾乎貫穿整個動脈粥樣硬化發生髮展乃至斑塊破裂的全過程，他汀類藥物除具有降脂作用，尚可發揮巨大的抗炎和免疫調節效應，研究發現，短期內套用大劑量他汀類藥物可能會減少冠狀動脈粥樣斑塊基質成分降解和炎症反應,並更有效地降低心血管事件的發生率。本研究擬從體內和體外兩個水平觀察炎性細胞因子sCD40L與MMPs、P4Hα1表達的關係及可能的作用機制及他汀類藥物的干預作用，旨在為防治AS帶來新的治療靶點。方法：通過對頸動脈斑塊行組織病理學分析觀察斑塊的形態學變化，明確sCD40L調控斑塊內膠原代謝網路的作用；探討sCD40L調控膠原代謝網路穩態過程的信號傳導途徑；觀察瑞舒伐他汀鈣能否抑制rhCD40L的不良調控作用。結果：體內研究結果顯示：CD40L過表達有較高的不穩定斑塊的發生率，斑塊內炎症因子、巨噬細胞、脂質含量增加，平滑肌細胞和膠原含量降低，彈力纖維斷裂增加，斑塊內鐵沉積增多，平均纖維帽厚度，纖維帽面積和帽/核比值降低，斑塊內P4Hα1、膠原Ⅰ和Ⅲ含量降低，MMP2、MMP9活性增加，瑞舒伐他汀鈣能顯著逆轉sCD40L的上述不良作用。體外研究結果顯示：rhCD40L對P4Hα1作用呈濃度和時間依賴性，MMP2表達未呈時間和濃度依賴性，MMP9未見表達，TRAF6-MAPKs-NF-κB這一信號傳導途徑參與了rhCD40L調控平滑肌細胞膠原代謝網路的過程。瑞舒伐他汀鈣能顯著逆轉rhCD40L的不良調控作用。結論： CD40L過表達能通過調控斑塊內膠原代謝網路從而使動脈粥樣硬化斑塊纖維帽變薄，易損性增加，穩定性顯著降低；TRAF6-JNK-NF-κB參與了CD40L過表達膠原代謝網路的過程；瑞舒伐他汀鈣能顯著抑制rhCD40L的上述不良作用。本研究必將為探尋到穩定易損斑塊的新策略，擴展抗動脈粥樣硬化作用的新思路，早期認識並及時干預冠狀動脈粥樣硬化併發症的發生，有效阻止ACS的發生髮展提供重要的理論依據。