p53負調控因子CCDC106在乳腺癌發生中的作用

《p53負調控因子CCDC106在乳腺癌發生中的作用》是依託湖南師範大學，由周建林擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：p53負調控因子CCDC106在乳腺癌發生中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周建林
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

抑癌基因p53的突變和功能失活與大多數腫瘤的發生、發展密切相關。p53的負調控因子，如MDM2、HCCR2等在細胞中的過表達可使p53功能失活，從而導致癌症發生。我們發現一個新的p53負調控因子-CCDC106。該蛋白與p53蛋白相互作用並促進p53蛋白的降解。該基因在人類乳腺癌組織中表達量高，而在癌旁的正常乳腺組織中表達低。我們在細胞水平上證明過量表達CCDC106基因有明顯的刺激細胞增殖的作用，很可能是一個癌基因。本項目擬進一步在動物水平上系統研究CCDC106基因在乳腺癌發生中的作用。在裸鼠中檢測CCDC106能否致瘤；建立在乳腺中高度表達CCDC106的轉基因鼠系，利用此轉基因鼠模型研究CCDC106基因對乳腺發育、乳腺癌發生和轉移的影響；利用基因晶片篩選CCDC106靶基因，為進一步理解乳腺癌發生的分子機理、尋找新的乳腺癌診斷和治療靶點打下基礎。

結題摘要

抑癌基因p53的突變和功能失活與大多數腫瘤的發生、發展密切相關。我們前期的研究發現CCDC106是p53的一個負調控因子，它通過與p53相互作用從而促進p53蛋白的降解。CCDC106基因在人類乳腺癌組織中表達高。細胞學實驗表明，過量表達CCDC106基因有明顯的刺激細胞增殖的作用。因此，我們預期的結果是在小鼠乳腺中過表達CCDC106基因會導致乳腺癌發生。本項目中，我們採用裸鼠實驗和轉基因小鼠實驗在動物水平上研究CCDC106在癌症發生、發展中的作用。結果表明，過表達CCDC106基因的轉基因小鼠沒有出現腫瘤，但裸鼠實驗表明過表達CCDC106基因可以促進腫瘤的生長。我們進一步研究發現，CCDC106蛋白與p53蛋白的相互作用受CDK的影響，只有在細胞分裂期的中期和後期，CCDC106被CDK磷酸化後，才與p53相互作用，在細胞周期的其它階段CCDC106與p53不能相互作用。利用數字基因表達譜分析結果表明，CCDC106過表達顯著影響細胞周期相關的基因表達。這些結果表明CCDC106可能通過與p53相互作用影響細胞周期，促進細胞增殖和腫瘤生長。另外，我們篩選了調控p53功能的蛋白因子和miRNA。發現ZCCHC10、AP-2β可與p53蛋白相互作用，並促進p53的轉錄激活活性，而THAP8與p53蛋白相互作用則抑制p53活性；miR-1233、miR-762、 miR-138、miR-199、miR-3184和miR-4269等miRNAs可以顯著抑制p53蛋白的表達。p53和它的負調控因子PA28γ和αB-crystallin構成反饋調控，p53增強PA28γ和αB-crystallin基因的轉錄；而PA28γ和αB-crystallin抑制p53蛋白的活性。這些結果不僅揭示了CCDC106在乳腺癌發生髮展中的作用，並為闡明p53蛋白在癌症發生、發展中的作用機制、尋找新的癌症診斷和治療靶點打下了基礎。