p16甲基化在早衰細胞逃逸衰老與ALT腫瘤化中的作用

《p16甲基化在早衰細胞逃逸衰老與ALT腫瘤化中的作用》是依託昆明理工大學，由唐文如擔任項目負責人的地區科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：p16甲基化在早衰細胞逃逸衰老與ALT腫瘤化中的作用
• 項目類別：地區科學基金項目
• 項目負責人：唐文如
• 依託單位：昆明理工大學

項目摘要

p16基因是重要抑癌基因，也是細胞壽限的負調控基因。p16失活是延緩衰老，還是腫瘤化？我們發現，在早老綜合徵小鼠(mTR-/- Wrn-/-)的細胞逃逸衰老，永生化或ALT腫瘤化過程中,p16表達明顯下調，在ALT腫瘤細胞中還伴隨著p53的突變。表明p16表達下調本身不足以導致腫瘤，反而可能使細胞永生化（長壽）。本申請擬檢測早衰細胞在衰老、逃逸衰老、ALT腫瘤化各階段中p16基因甲基化狀態,闡明p16基因甲基化在早衰細胞逃逸衰老、ALT腫瘤化中的作用；在此基礎上，利用RNAi模仿甲基化，探討在細胞衰老前沉默p16基因後是否解除衰老的選擇壓力，使p53不突變，p53-p21通路功能保持正常，抑制腫瘤發生。評價人工干預p16表達來延緩衰老而不增加癌症的發生危險的可行性，為篩選以p16基因為靶的抗衰老藥物提供依據。

結題摘要

p16基因是重要抑癌基因，也是細胞壽限的負調控基因。p16失活是延緩衰老，還是腫瘤化？我們發現，在早老綜合徵小鼠(mTR-/- Wrn-/-)的細胞逃逸衰老，永生化或ALT腫瘤化過程中,p16表達明顯下調，在ALT腫瘤細胞中還伴隨著p53的突變。表明p16表達下調本身不足以導致腫瘤，反而可能使細胞永生化（長壽）。本研究表明G5mTR-/-Wrn-/-早衰細胞中p16的表達缺失可以促使細胞逃逸衰老。非腫瘤的永生化細胞中，p16及其鄰近基因的缺失不足以導致腫瘤發生，反而使其停留在永生化狀態。而在ALT腫瘤細胞中，p16的啟動子發生普遍的甲基化。p16的表觀遺傳學調控可能對ALT腫瘤的發生具有促進作用。p53s及p53s與H-Ras協同作用都不能直接介導p16的甲基化，但在特定的遺傳背景下（G1mTR-/-Wrn-/-p53s/++的原位腫瘤中），p16的啟動子發生了高度甲基化，p53s很可能間接參與了p16的表觀遺傳學調控。在ALT腫瘤細胞中，表達外源p21可能通過抑制DNA甲基化轉移酶（DNMT3A）以及改變p16附近染色質的結構（H3K4me3升高）誘導p16的去甲基化，逆轉ALT腫瘤細胞，使其衰老。這提示p16的甲基化機制參與了ALT腫瘤的形成和維持，並且p21參與了p16的這種表觀遺傳學調控。改變p16的表觀遺傳學修飾，調節p16的表達水平，有望成為端粒酶陰性腫瘤的治療的新策略。