《microRNA-31調控整合素α5β1介導膀胱癌化療抵抗的機理研究》是依託復旦大學，由張敏光擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-31調控整合素α5β1介導膀胱癌化療抵抗的機理研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張敏光
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膀胱癌化療抵抗是治療失敗的重要原因。申請者發現，細胞外基質纖維連線蛋白-整合素信號通路介導了膀胱癌化療抵抗，整合素β1亞基為關鍵位點；還發現microRNA-31（miR-31）可調控整合素α5β1（由β1與α5亞基組合而成）。miR-31調控整合素α5β1，介導膀胱癌化療抵抗的機理有待研究。 本申請課題擬：（1）體外研究：不同miR-31表達水平，對膀胱癌普通及耐藥細胞系生物學行為和化療敏感性的影響，檢測整合素α5β1下游信號通路的變化；（2）體內研究：利用人膀胱癌免疫缺陷小鼠和原位膀胱癌基因工程小鼠模型，研究miR-31對膀胱腫瘤生長、轉移和化療敏感性的影響，檢測整合素α5β1下游信號通路分子；（3）臨床研究：測定膀胱癌組織miR-31、整合素α5β1的差異表達，比較分析上述差異與化療抵抗、疾病預後的關係。擬揭示miR-31調控整合素，影響膀胱癌化療敏感性、產生化療抵抗的分子機制。
結題摘要
膀胱癌化療抵抗是治療失敗的重要原因。申請者發現，細胞外基質纖維連線蛋白-整合素信號通路介導了膀胱癌化療抵抗，整合素β1 亞基為關鍵位點；還發現 microRNA-31（miR-31）可調控整合素α5β1（由β1 與α5 亞基組合而成）。miR-31 調控整合素α5β1，介導膀胱癌化療抵抗的機理有待研究。本課題擬揭示 miR-31 調控整合素，影響膀胱癌化療敏感性、產生化療抵抗的分子機制。本課題利用兩種膀胱尿路上皮癌細胞系（T24、5637），成功構建了穩定過表達miR-31的T24膀胱癌細胞系，並建立了原位膀胱癌動物模型及活體檢測體系。體外研究發現，miR-31在膀胱癌細胞中發揮負調控作用，可顯著抑制增殖、遷移和侵襲等腫瘤細胞的經典生物學行為，提高膀胱癌對絲裂黴素C（MMC）化療敏感性；luciferase基因報告實驗和western blot實驗證實integrin α5為miR-31的靶基因。本課題組在體實驗結果發現miR-31在體外和體內均可提高膀胱癌對絲裂黴素C（MMC）化療敏感性；其機制為：miR-31通過抑制其靶基因ITGA5蛋白表達，削弱了細胞內Akt和Erk信號通路的活化，提高膀胱癌的化療敏感性。我們還利用膀胱癌標本，對miR-31表達進行檢測，結果顯示膀胱癌組織中miR-31表達降低，而浸潤性癌組織表達水平更低，與miR-31抑癌作用相符。本課題深入研究闡明了 miR-31 靶向調控整合素 α5β1，影響膀胱癌對化療的敏感性，出現化療抵抗的分子機制。為減少膀胱癌化療抵抗提供了科學依據。
