《microRNA在膿毒血症急性腎損傷中的作用、調控及診斷價值》是依託中南大學，由董政擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA在膿毒血症急性腎損傷中的作用、調控及診斷價值
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：董政
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膿毒血症急性腎損傷（AKI）由過度免疫炎症反應引發，導致腎組織損傷和腎功能急劇下降，死亡率高達70%，而且預後差；給病人、家庭和社會帶來極大的痛苦和經濟負擔。目前，膿毒血症AKI發病機制很不清楚，臨床診斷困難，沒有有效的治療手段。申請人長期從事AKI機制研究，最近又揭示了microRNA在缺血性AKI中的病理作用。其前期實驗進一步發現了microRNA在膿毒血症AKI中的顯著變化。基於這些工作，現提出“microRNA在膿毒血症AKI中調控免疫炎症反應和腎小管損傷”的構想。本項目將確立microRNA在膿毒血症AKI中的作用、分析microRNA表達譜、鑑定特異變化的microRNA，闡明其靶基因及對炎症和腎小管損傷的調控，並檢測動物模型和病人血清與尿液中的microRNA，從而揭示microRNA調控膿毒血症AKI的全新機制，發現有效的早期診斷和治療方法，具有深遠的科學意義和臨床價值。
結題摘要
膿毒血症急性腎損傷（AKI）由過度免疫炎症反應引發，導致腎組織損傷和腎功能急劇下降，死亡率高達70%，而且預後差。目前，膿毒血症AKI發病機制很不清楚，臨床診斷困難，沒有有效的治療手段。本項目的研究內容包括：確立microRNA（miRNA）在膿毒血症AKI中的作用、分析miRNA表達譜、鑑定特異變化的miRNA，闡明其靶基因及對炎症和腎小管損傷的調控，並檢測動物模型和病人血清與尿液中的miRNA，從而揭示miRNA調控膿毒血症AKI的全新機制，發現有效的早期診斷方法。已按研究計畫完成了本課題的研究內容，達到了預期的研究目標。主要發現包括：1）利用腎近端小管Dicer基因敲除的小鼠模型，發現腎近端小管Dicer基因缺失對膿度血症AKI沒有顯著的影響。2）利用miRNA microarray分析了LPS誘導的膿毒血症AKI小鼠腎組織中miRNA表達譜，利用real-time-PCR 測定特異miRNA 表達，利用原位雜交明確了miR-376b和miR-452在腎小管上皮細胞中的表達。3）使用特異性的miR-376b類似物上調miR-376b的表達，證實miR-376b下調在膿毒血症AKI中起腎臟保護作用；並進一步明確miR-376b的下調和miR-452上調均依賴於NFκB。4）採用生物信息學預測NFκBIZ為miR-376b的下游靶基因，利用雙螢光素酶報告系統分析明確NFκBIZ為miR-376b靶基因；並證實NFκBIZ通過負調控NFκB的表達，抑制炎症反應，起腎臟保護作用。5）通過比較膿毒血症AKI和正常對照小鼠模型，及膿毒血症AKI，膿毒血症非AKI病人及健康對照血清和尿液中miR-376b、miR-452的表達水平，發現尿液中miR-376b表達下調，血清和尿液中miR-452表達上調可作為膿毒血症AKI的早期診斷指標；並進一步發現其與現行敏感的蛋白質指標[IGFBP7]*[TIMP2]比較，尿液中miR-452具有更高的敏感性和相近的特異性。6) 擴展研究發現了在缺血性AKI或順鉑誘導的腎毒性AKI中特異表達的miRNA;並進一步明確了它們在AKI發生中的的作用、機制和調控。這些發現揭示了miRNA調控膿毒血症AKI的全新機制，發現了潛在膿毒血症AKI早期診斷的生物標記物，為膿毒血症的治療提供了實驗依據，具有深遠的科學意義和臨床價值。
