《miRNA為關鍵點環境鉛鎘暴露致肺癌早期生物標誌物的研究》是依託中山大學，由王茂擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miRNA為關鍵點環境鉛鎘暴露致肺癌早期生物標誌物的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王茂
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
研究證實肺癌發生髮展與鉛鎘暴露有密切相關，其致癌機制研究尚不明確，尤其缺乏致肺癌早期分子生物標誌物的研究。前期研究觀察到長期暴露於環境中鉛鎘的人群患肺癌死亡的危險性顯著性增加，兩者間有顯著的相關性。本課題擬收集肺癌新發病例、高低暴露人群，利用基因測序技術建立單核淋巴細胞的miRNA庫，運用生物信息學法和計算機RNA組學分析不同疾病狀態下表達差異miRNA，並通過對其下游靶點預測篩選出2-3個與鉛鎘致肺癌密切相關的miRNA候選基因，再在約200例高中低暴露人群單核淋巴細胞中用分子流行病學的方法印證候選miRNA,同時在血清中檢測該特異miRNA及下游蛋白，進行相關機制研究，如免疫調控、氧化應激、DNA氧化損害和修復、炎症及與其他表觀遺傳學調控模式的互動作用。本研究揭示環境鉛鎘暴露致肺癌早期的關鍵的分子事件，為肺癌的化學預防提供新的靶點，疾病早期的篩查、診斷和防治及機制研究的導向上有套用價值
結題摘要
本課題擬從環境（包括河水、底泥、土壤、稻米、蔬菜、井水和飲用水）、人群（血液、尿液和全死因的死亡率）、蛋白質（腫瘤相關蛋白）、細胞（外周血單核細胞和各細胞系包括T細胞各個亞群）和分子和基因（mRNA和miRNA及長非編碼RNA即LncRNA）水平，系統去闡明人群長期重金屬（鉛、鎘和鋅聯合暴露）對疾病，尤其非傳染性慢性疾病，和致肺癌早期免疫細胞及外周血單核細胞miRNA變化的影響，來初步分析肺癌及其他疾病早期發生和發展。結果表明受尾礦水污染的底泥土壤中Cu、Cd、Zn和Pb含量遠遠高於對照區域，並且大部分點位底泥含量高於三級土壤質量標準，污染較嚴重；通過2000-2011年全死因調查數據研究發現，污染區暴露人群的全腫瘤、肺癌、胃癌和食道癌標化死亡率顯著性高於對照地區，且與血鉛和血鎘有顯著性正相關性；人群全血中除Cd、Zn和Pb重金屬暴露嚴重外，Mg、As和Mo元素污染；污染區的胃癌、前期研究結果發現中年女性血清中血鎘與癌胚抗原（CEA）和鱗狀細胞癌抗原（SCC）表達呈正相關性，而血銅與乳腺癌抗原（CA153）呈正相關性，表明長達30年暴露人群體內已啟動相關致癌程式；在已監測28名男性高低暴露人群的單核淋巴細胞中，miRNA-146a顯著性表達增加，並與鉛和鎘暴露水平呈顯著性正相關性；而let-7a高暴露人群呈臨界性表達增加（P=0.052）,並與鎘呈顯著性正相關性（P=0.019），而與鉛呈臨界性正相關（P=0.068）；在總體上（58例），miRNA-146a和let-7a表達與男性基本一致，且與鎘暴露呈顯著性正相關性，與鉛暴露呈臨界性正相關性。在總研究人群、低暴露組、低暴露組女性中真核起始因子4E及結合蛋白（eIF4E/eIF4EBP） mRNA的表達與血中鉛含量呈負相關；高暴露組eIF4E/eIF4EBP與血中銅含量呈正相關，但需要增加樣本量，進一步確定調控關係。建立的外周血單核細胞miRNA庫及肺腺癌和鱗癌的基因晶片LncRNA庫，發現大量高質量數據和新的調控基因，為進一步開展肺癌表觀遺傳調控未來打下堅實的研究基礎。從上述大量結果表明，外環境污染已有嚴重，對受污染地區人群健康產生較大影響，在暴露人群中有關基因分子改變，啟動相關致癌程式，尤其是肺癌，有必要需進一步進行機制方面研究，早期發現敏感生物標誌物，另一方面力爭建立大人群佇列明確肺癌、胃癌和食道癌的病因。
