《mTORC1/2調控肝癌ARK5介導的谷氨醯胺代謝的作用及機制研究》是依託浙江大學，由陳煒擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：mTORC1/2調控肝癌ARK5介導的谷氨醯胺代謝的作用及機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陳煒
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
哺乳動物雷帕黴素受體（mTOR）抑制劑的出現為肝細胞肝癌的治療帶來了希望，然而傳統的mTOR抑制劑僅抑制mTORC1活性，抗腫瘤療效有限。OSI-027同時抑制mTORC1和mTORC2複合物活性，有效阻斷前者受抑引起的AKT反饋性激活，增強對肝癌的殺傷作用。但不同肝癌細胞對OSI-027的敏感性相差較大，其機制並不清楚。我們前期研究發現，肝癌細胞對OSI-027的敏感性與ARK5表達水平密切相關，而後者是調控腫瘤細胞谷氨醯胺代謝的關鍵分子；同時，mTOR亦參與谷氨醯胺代謝的調控。故本課題擬以肝癌谷氨醯胺代謝為切入點，套用多種分子生物學技術探索mTOR對ARK5介導的肝癌谷氨醯胺代謝的調控機制,明確ARK5表達水平與肝癌對OSI-027敏感性的關係。研究結果不僅可以為以谷氨醯胺代謝為靶標的肝癌防治策略提供依據，更有望以ARK5為靶點篩選對mTORC1/2抑制劑敏感的腫瘤患者，實現臨床轉化。
結題摘要
哺乳動物雷帕黴素受體（mTOR）抑制劑的出現為肝細胞肝癌的治療帶來了希望，然而傳統的mTOR抑制劑僅抑制mTORC1活性，抗腫瘤療效有限。OSI-027同時抑制mTORC1和mTORC2複合物活性，有效阻斷前者受抑引起的AKT反饋性激活，增強對肝癌的殺傷作用。但不同肝癌細胞對OSI-027的敏感性相差較大，其機制並不清楚。我們通過研究發現，肝癌細胞對OSI-027的敏感性與ARK5表達水平呈負相關，OSI-027處理可使肝癌細胞ARK5表達上調，而敲減ARK5或聯用ARK5抑制劑可明顯增強肝癌細胞對OSI-027的敏感性；同時我們發現，ARK5表達的上調可誘導肝癌細胞發生自噬，使用氯喹抑制自噬後，ARK5抑制劑與OSI-027的協同作用不復存在。以上研究結果表明，ARK5介導了OSI-027導致的肝癌細胞自噬的發生，干預ARK5聯合OSI-027有望成為肝癌治療的新方案。本項目的研究結果不僅可以為以細胞自噬為靶標的肝癌防治策略提供依據，更有望以ARK5為靶點篩選對mTORC1/2抑制劑敏感的腫瘤患者，實現臨床轉化。
