wnt途徑

Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發揮作用。在小鼠中，腫瘤病毒整合在Wnt之後而導致乳腺癌，命名為Int1，它與果蠅的無翅基因（Wingless，wg）有高度同源性。

基本介紹

• 中文名：wnt途徑
• 性質：分泌型糖蛋白
• 危害：導致乳腺癌
• 作用：引起胞內β-連鎖蛋白積累

簡介

Wnt信號途徑能引起胞內β-連鎖蛋白（β-catenin）積累。β-catenin（在果蠅中叫做犰狳蛋白Armadillo）是一種多功能的蛋白質，在細胞連線處它與鈣粘素相互作用，參與形成粘合帶，而游離的β-catenin可進入細胞核，調節基因表達。Wnt信號在動物發育中起重要作用，其異常表達或激活能引起腫瘤。

Wnt的受體是捲曲蛋白（frizzled，Frz），為7次跨膜蛋白，結構類似於G蛋白偶聯型受體，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的結構域（cysteine rich domain，CRD），能與Wnt結合。Frz作用於胞質內的蓬亂蛋白（Dishevelled，Dsh或Dvl），Dsh能切斷β-catenin的降解途徑，從而使β-catenin在細胞質中積累，並進入細胞核，與T細胞因子（T cell factor / lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，調節靶基因的表達，TCF/ LEF是一類具有雙向調節功能的轉錄因子，它與Groucho結合抑制基因轉錄，而與β-catenin結合則促進基因轉錄。Wnt還需要另外一個受體（co-receptor），即LRP5/6，屬於低密度脂蛋白受體相關蛋白（LDL-receptor-related protein，LRP），但至今還不清楚它如何與Frz一起活化Dsh。

信號途徑

Wnt信號途徑可概括為：Wnt→Frz和LRP5/6→Dsh→β-catenin的降解複合體解散→β-catenin積累，進入細胞核→TCF/LEF→基因轉錄（如c-myc、cyclinD1）。

β-catenin的降解複合體：主要由APC、Axin、GSK-3β、CK1等構成。

GSK-3β：是一種蛋白激酶，在沒有Wnt信號時，GSK-3β能將磷酸基團加到β-catenin氨基端的絲氨酸/蘇氨酸殘基上，磷酸化的β-catenin再結合到β-TRCP蛋白上，受泛素的共價修飾，被蛋白酶體（proteasome）降解。β-catenin中被GSK3磷酸化的胺基酸序列稱為破壞盒（destruction box），此序列發生變異可能引起某些癌症。

CK1：酪蛋白激酶（casein kinase 1），能將β-catenin的Ser45磷酸化，隨後GSK-3β將β-catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化。

APC：是一種抑癌基因，其突變引起良性腫瘤——結腸腺瘤樣息肉（adenomatous polyposis coli），但隨著時間的推移，可能發生惡變。APC蛋白的作用是增強降解複合體與β-catenin的親和力。

Axin：是一種支架蛋白，具有多個與其它蛋白作用的位點，能將APC、GSK-3β、β-catenin、CK1結合在一起。此外它還能與Dsh、PP2A（protein phosphatase 2A）等成分結合，其中Dsh與Axin結合能使降解複合體解體。PP2A可能引起Axin去磷酸化，而使降解複合體解體，因此屬於Wnt途徑的正調控因子，但PP2A至少由催化亞基和調節亞基兩部分構成，其調節亞基仍算作是抑癌基因。

其它成分

Wnt信號途徑的其它成分：

GBP：GSK-3β結合蛋白（Frat基因的產物），對Wnt信號途徑起正調控作用，GBP/Frat抑制GSK3-β的活性。

Dickkopf1（DKK1）：是一種分泌蛋白，其與Wnt受體LRP5/6及另一類穿膜蛋白Kremen1/2結合，形成三聚體，誘導快速的細胞內吞，減少細胞膜上的LRP5/6，由此阻斷了Wnt信號向胞內的傳遞。

sFRP：分泌型Frz相關蛋白（secreted frizzled-related proteins），含有一個CRD結構域，但缺少七次跨膜域，它可能與Frz競爭結合Wnt蛋白。其他的抑制蛋白還有Sizzled、WIF-1和Cerberus，它們也直接與Wnt蛋白結合，從而拮抗Wnt信號。

Wnt途徑在動脈硬化症的發生以及發展過程中具有重要的作用。