《UHRF1和異常DNA甲基化在視網膜母細胞瘤發生中作用的研究》是依託中山大學，由Jong Kyong Kim擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：UHRF1和異常DNA甲基化在視網膜母細胞瘤發生中作用的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：Jong Kyong Kim
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
UHRF1 (ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1)是一種表觀遺傳調節因子，它參與DNA和組蛋白的甲基化及其它的細胞活動。研究顯示UHRF1在各種人體腫瘤中常有高水平表達，且其高表達與促進腫瘤發生相關，例如抑制腫瘤細胞凋亡，提高它們的轉移潛能。然而UHRF1高表達促進腫瘤發生的分子機制目前卻不清楚。我們初步的研究結果表明在視網膜母細胞瘤中亦有很高水平表達的UHRF1，並且對比正常視網膜，這些細胞基因組的DNA甲基化模式也有顯著差異。由於已知UHRF1調節DNA甲基化，所以我們假設UHRF1過表達導致了視網膜母細胞瘤基因組的異常DNA甲基化，因此在本申請中我們提議對UHRF1過表達造成的差異甲基化進行全基因組分析。此項研究結果將對UHRF1介導的促視網膜母細胞瘤發生的分子機制提供新的視角。
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結題摘要
UHRFI (ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1) 在包括視網膜母細胞瘤在內的各種人類癌症中高度表達，並與抑制細胞凋亡和促進細胞高度增殖等促瘤作用相關。然而，UHRF1在視網膜母細胞瘤中的促瘤作用的分子機制尚不清楚。雖然已知UHRF1在癌細胞DNA甲基化的異常調控中發揮重要作用，但我們對視網膜母細胞瘤細胞進行的DNA甲基化綜合分析顯示，UHRF1的促瘤功能在很大程度上並不依賴於其在DNA甲基化中的作用。通過進一步研究，我們發現UHRF1下調提高了視網膜母細胞瘤細胞對etoposide（拓撲異構酶II抑制劑）和camptothecin（拓撲異構酶I抑制劑）等常規化療藥物的敏感性，並引起XRCC4的下調，而XRCC4作為參與非同源性末端連線修復的一個因子，其下調阻礙了DNA修復，從而加劇DNA損傷和細胞凋亡。除了基因毒性化療藥物外，我們發現UHRF1下調還增加了視網膜母細胞瘤細胞對組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑的敏感性，而該抑制劑已成功用於治療其他人類癌症。通過轉錄組分析，我們發現視網膜母細胞瘤細胞中的UHRF1下調降低了兩種活性氧（ROS）解毒基因GSTA4和TXN2的表達，而GSTA4和TXN2的下調反過來又增加了UHRF1下調的視網膜母細胞瘤細胞內的氧化應激，並有助於增強由HDAC抑制劑驅動的ROS介導的細胞凋亡敏感性。此外，我們對小鼠原位異種移植的臨床前研究表明，在視網膜母細胞瘤細胞中UHRF1下調的確提高了HDAC抑制劑MS-275的治療效果。既然UHRF1下調都提高了視網膜母細胞瘤細胞對常規基因毒性藥物和HDAC抑制劑的敏感性，那么使用這兩種藥物進行聯合治療應該是有效的。通過聯合治療，可以減少每種藥物的劑量以達到類似或更好的治療效果，同時降低非癌細胞的細胞毒性。此外，由於正常視網膜缺乏UHRF1表達，因此在荷瘤眼睛中進行UHRF1靶向治療是一種有效策略，可以誘使這些藥物產生選擇性治療的效果。綜上所述，我們在本項目中發現了UHRF1在視網膜母細胞瘤細胞中的幾種促瘤機制，並為UHRF1靶向治療有利於提高目前視網膜母細胞瘤化療療效提供了依據。
