《UGT1促進P-gp糖基化參與調節胃癌多藥耐藥》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李凱擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：UGT1促進P-gp糖基化參與調節胃癌多藥耐藥
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李凱
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多藥耐藥是導致胃癌化療失敗，患者死亡的重要因素，其機制尚未完全闡明。糖基化是最重要的蛋白翻譯後修飾之一，與多種腫瘤的耐藥表型密切相關，但目前尚無與胃癌多藥耐藥的研究。本項目前期研究發現胃癌多藥耐藥細胞中蛋白總體糖基化水平升高，而能夠促進糖基化的糖基轉移酶UGT1在耐藥細胞中表達明顯升高，且高表達UGT1的細胞中P-gp糖基化水平明顯升高，提示UGT1可能通過促進P-gp的糖基化，參與調節胃癌的耐藥表型。本項目擬在前期基礎上，進一步研究UGT1對胃癌細胞耐藥性的影響；通過各種體內、外實驗探討UGT1通過上調P-gp糖基化，促進胃癌耐藥的機制；最後通過胃癌組織標本明確UGT1、總P-gp及糖基化P-gp的臨床意義。本項目將有助於深入詮釋UGT1參與調節腫瘤多藥耐藥的分子機理，明確蛋白糖基化在胃癌多藥耐藥過程中的作用，並最終對於闡明胃癌多藥耐藥的產生機制具有重要指導意義。
結題摘要
蛋白糖基化在腫瘤多藥耐藥中發揮著重要作用。前期我們發現胃癌多藥耐藥細胞中蛋白總體糖基化水平升高，而能夠促進糖基化的糖基轉移酶UGT1在耐藥細胞中表達明顯升高，且高表達UGT1的細胞中P-gp糖基化水平明顯升高，提示UGT1可能通過促進P-gp的糖基化，參與調節胃癌的耐藥表型。本課題中，我們深入研究了UGT1在胃癌細胞多藥耐藥過程中的作用及相關作用機制，發現：1.在胃癌耐藥細胞SGC7901/ADR和SGC7901/VCR中，UGT1的表達明顯高於對照胃癌親本細胞SGC7901，而經化療藥物誘導後，胃癌親本細胞SGC7901中UGT1的表達明顯上調；2.UGT1通過增加化療藥物外排、抑制化療藥物引起的凋亡等途徑，最終使SGC7901細胞的耐藥性增加；3.在SGC7901細胞中轉染P-gp正義表達載體僅能增加非糖基化P-gp蛋白水平，而轉染UGT1後則同時可增加糖基化與非糖基化2種形式的P-pg表達水平，說明UGT1可上調P-gp的糖基化水平；4. 用衣黴素處理胃癌細胞，抑制蛋白糖基化修飾後，糖基化形式的P-gp蛋白水平明顯降低，細胞的藥物泵出能力明顯減弱，最終導致耐藥性的產生；5.耐藥細胞中降低UGT1表達可明顯恢復細胞對化療藥物的敏感性，這一過程可通過上調糖基化形式P-gp蛋白水平來逆轉，說明UGT1調節胃癌細胞的耐藥性主要是通過糖基化形式的P-gp蛋白實現的。上述研究成果有助於深入詮釋UGT1參與調節腫瘤多藥耐藥的分子機理，明確蛋白糖基化在胃癌多藥耐藥過程中的作用，最終對於闡明胃癌多藥耐藥的產生機制具有重要指導意義。
