Tiam1對胰腺癌細胞EMT的調控及其作用機制的研究

《Tiam1對胰腺癌細胞EMT的調控及其作用機制的研究》是依託華中科技大學，由田銳擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Tiam1對胰腺癌細胞EMT的調控及其作用機制的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：田銳
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

轉移是導致90％以上腫瘤病人死亡的原因。由於對腫瘤轉移的分子機制缺乏深入認識，故無法進行有效的干預。近年來, 上皮間質轉換 (EMT) 過程被認為是腫瘤轉移的重要機制，已成為當今腫瘤生物學研究的重點之一。我們在前期工作中發現Tiam1與胰腺癌的侵襲轉移相關，且對胰腺癌細胞進行Tiam1沉默能顯著抑制細胞增殖、轉移及侵襲等EMT特性。本研究擬檢測Tiam1及EMT相關蛋白在胰腺癌中的表達情況；通過基因轉染和小分子RNA干擾技術，研究干預內源性Tiam1的表達後，對細胞EMT特性的影響；擬用染色體免疫共沉澱技術（ChIP）等技術，研究Tiam1影響胰腺癌EMT過程中，PI3K/Akt/GSK-3β信號通路的作用，以及PTEN的作用模式和效應。本研究將在分子相互作用、細胞功能、動物實驗模型等層次上展開深入研究，以期揭示腫瘤轉移的新的可能機制。

結題摘要

本項目基本上按照計畫執行。通過對胰腺癌臨床組織標本檢測發現Tiam1在胰腺癌組織中較癌旁正常胰腺組織明顯高表達，Tiam1在不同分化水平的胰腺癌組織中表達量沒有差異，但是Tiam1在伴有淋巴轉移或者遠處轉移的胰腺癌中，表達量較不伴有淋巴轉移或者遠處轉移的胰腺癌要低。我們進一步研究發現Tiam1在胰腺癌細胞中起到促進增殖的作用。沉默Tiam1或者運用rac1特異性阻滯劑NSC23766都能在體外有效抑制胰腺癌細胞的增殖。我們進一步研究發現Tiam1-rac1通過wnt信號通路影響胰腺癌細胞的增殖。體內實驗研究發現在沉默Tiam1或者運用rac1特異性阻滯劑NSC23766能有效降低胰腺癌細胞皮下種植瘤的生長能力，但並不能有效延長裸鼠的生存時間；而且在體外實驗中除Tiam1或者運用rac1特異性阻滯劑NSC23766可以促進胰腺癌的侵襲遷移能力，這可能是因為抑制Tiam1-rac1激活RhoA。我們研究發現rac1和RhoA在胰腺癌細胞內的活性確實存在一個平衡，而且rac1和RhoA之間的平衡直接影響胰腺癌的增殖和侵襲能力，也就是在rac1活性高RhoA活性低的時候，胰腺癌的增值能力強；在rac1活性低RhoA活性高的時候，胰腺癌的侵襲能力強。最後我們通過建立胰腺癌脾內種植肝轉移模型，發現只有聯合抑制rac1和RhoA才能起到治療胰腺癌的作用。通過本課題的研究，進一步闡釋了Tiam1，rac1對胰腺癌生物學行為的影響，為開發新的胰腺癌治療藥物提供了新的方向。