《ROS/PKC/MAPK調控EMT促進高糖環境下胰腺癌侵襲轉移的實驗研究》是依託西安交通大學，由黎韡擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ROS/PKC/MAPK調控EMT促進高糖環境下胰腺癌侵襲轉移的實驗研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黎韡
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰腺癌惡性度極高，約80%的患者在確診時已發生遠處轉移。糖尿病被認為是誘發胰腺癌的重要危險因素。高達85%的胰腺癌患者存在糖耐量異常甚或糖尿病。課題組前期研究首次發現高糖狀態可以促進胰腺癌細胞侵襲能力。然而這種高糖微環境調控腫瘤侵襲轉移的具體機制及中間環節，迄今國內外尚無報導。我們推測高糖可以通過調控氧應激，促進活性氧簇的產生，進而激活PCK/MAPK信號通路及下游基因轉錄表達，誘發腫瘤細胞從上皮樣細胞向間質樣細胞轉型(EMT)，最終導致胰腺癌遠處轉移。本研究套用臨床病理檢測、體外癌細胞生物動力學動態觀察、糖尿病裸鼠侵襲轉移模型構建等關鍵手段，通過透射電鏡觀察、流式細胞技術、Western blot等方法從組織細胞學、分子生物學等水平觀察高糖對胰腺癌產生的影響；隨後通過阻斷氧應激，反向觀察腫瘤轉移能力變化，從正反兩方面驗證我們的假設，為胰腺癌轉移機制和治療研究提供新方向。
結題摘要
1. 項目背景： 胰腺癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，由於其早期易發生侵襲、轉移，大多數患者在確診時已處於不可逆轉的晚期，無法進行手術治療。確定並控制胰腺癌發生的病因及危險因素對疾病的預防及治療起到尤為關鍵的作用。糖尿病與胰腺癌之間的關係一直以來都是人們所關注的熱點問題。高達85%的胰腺癌患者存在糖耐量異常甚或糖尿病。然而，關於高糖狀態對胰腺癌浸潤轉移的影響及其具體機制尚不明確。 2. 項目主要研究內容： 該項目主要分為臨床、體外和體內實驗三部分。 （1）通過臨床資料分析，初步揭示高糖-氧應激-腫瘤轉移之間內在聯繫； （2）通過體外細胞學實驗，動態觀察腫瘤細胞在高糖環境中EMT變化並驗證可能涉及的信號通路； （3）通過裸鼠體內實驗，進一步驗證體外實驗結果，並通過抑制氧應激反向觀察侵襲轉移的程度。 3. 項目重要結果： （1）高糖微環境可以提高胰腺癌總ROS及H2O2的產生，高糖環境主要通過調節SOD2的表達與活力影響氧化應激； （2）高糖微環境可以提高胰腺癌增殖及淋巴結轉移能力。高糖微環境可以促進胰腺癌細胞侵襲、遷移、uPA表達； （3）H2O2作為重要的調控因素，在高糖與腫瘤侵襲轉移之間起到橋樑作用； （4）高糖微環境及過氧化氫可以促進胰腺癌細胞EMT的發展； （5）高糖微環境及H2O2可以活化MAPK信號通路並促進其下游轉錄因子NF-κB和c-Jun的表達。高糖微環境所激活的MAPK信號通路是通過其所誘導產生的H2O2所介導。高糖微環境所促進的胰腺癌細胞侵襲、遷移能力是由ERK及p38 MAPK信號通路所調控。 4. 關鍵數據： （1）高糖微環境主要通過調節SOD2的表達與活力影響胰腺癌細胞H2O2水平； （2）高糖微環境可通過提升H2O2水平，直接激活ERK及p38 MAPK信號通路並誘導其下游轉錄因子NF-κB和c-Jun的活化； （3） 高糖藉助於H2O2激活MAPK通路，可進一步影響腫瘤EMT發生及侵襲、轉移能力。 5. 科學意義： 近年來，EMT被認作是腫瘤轉移的重要機制之一。然而目前對EMT的研究僅限於腫瘤本身，是否包括糖尿病在內的內分泌系統疾病可以促進腫瘤轉移及EMT的發生報導頗少。通過本項目的研究，證實高糖微環境可以通過調控氧化應激促進胰腺癌EMT發生。該項目不僅填補了國內外的研究空白，也拓寬人們對糖尿病及腫瘤EMT的認識，為後續研究奠定了理論和實驗基礎。
