TaD1822調控EphB4/ephrinB2反向信號抑制腫瘤血管生成作用

《TaD1822調控EphB4/ephrinB2反向信號抑制腫瘤血管生成作用》是依託西安交通大學，由張彥民擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TaD1822調控EphB4/ephrinB2反向信號抑制腫瘤血管生成作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張彥民
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

在青年科學基金資助下，建立了VEGFR/Hek293和A549細胞共培養模型，VEGF和A549誘導的小鼠組織血管生成模型（已申請專利），闡明了TaD1611通過抑制VEGFR磷酸化途徑抑制肺癌血管生成的作用機制；申請人以第一或通訊作者發表相關研究論文15篇（SCI論文11篇），最高影響因子5.333。然而臨床結果表明調控VEGF信號對腫瘤血管的抑制作用會引起耐藥性，有效控制腫瘤生長需要對血管生成的各個環節進行詳細研究。EphrinB2在VEGF信號通路中扮演一個總調控者角色，阻斷VEGF/VEGFR信號治療腫瘤的同時，抑制EphrinB2代表了一種抗血管生成替代或組合療法。深入研究TaD1611衍生物TaD1822調控EphB4/ephrinB2反向信號抑制腫瘤血管生成作用，對從多靶點、多途徑闡明TaD1822抑制血管生成和腫瘤生長具有重要的意義，為將其開發成抗腫瘤血管生成藥物奠定基礎。

結題摘要

構建了高標的EphrinB2細胞（已申請專利，公開號：CN104694477 A），建立了高表達EphrinB2細胞膜色譜（EphrinB2/Hek293-CMC）模型並結合生物學技術闡明TaD1822對EphrinB2胞外/胞內配體結合區作用位點拮抗作用，同時運用螢光標記法驗證了TaD1822對EphB4-Fc與EphrinB2結合的競爭性拮抗作用；採用RNAi等方法對EphrinB2作用靶點進行確證。構建EphrinB2基因高表達和低表達的細胞，運用細胞和小鼠組織模型研究了闡明TaD1822抑制腫瘤血管生成作用。考察TaD1822對EphB4/ephrinB2反向信號介導的腫瘤血管新生的影響。通過小鼠原位和移植瘤等整體藥理學實驗考察了TaD1822抑制腫瘤作用，並與臨床上廣泛使用的靶點藥物進行優效性對比研究。深入研究了TaD1822對肝癌、肺癌、乳腺癌和結腸癌等腫瘤的抑制作用，闡明了TaD1822通過影響ephrinB2 PDZ結構域調控反向信號通路、抑制KDR、VEGFR3以及Akt通路等抑制腫瘤生長的作用機制。同時擴展了研究套用領域，運用建立的高表達EphrinB2/Hek293-CMC模型篩選考察了中藥馬錢子、黃柏、土鱉蟲、蜈蚣和木鱉子等，系統研究了其抗腫瘤作用，同時也考察了TaD1822與篩選的活性成分小檗鹼、馬錢子鹼等協同作用。通過項目的支持，不斷開展相關研究工作，凝練了研究方向。 通過上述研究，闡明了自主合成的靶向於EphrinB2的化合物TaD1822的抗腫瘤血管生成的作用。發表論文30篇（SCI論文27篇），其中第一和通信作者SCI論文25篇（10分以上文章1篇）；申請發明專利6項（其中第一完成人申請發明專利3項）。 在該項目的支持下，項目主持人與Arizona State University生物能源中心建立了良好的合作關係，目前已經聯合發表文章6篇，其中2篇影響因子大於10分，3篇大於5分；聯合申請專利2項。項目執行期間進行主要學術報告8次，其中國際會議報告4次；共培養研究生22人，其中博士研究生8人（國外留學生2人），碩士研究生14人（畢業7人）。申請人入選“陝西省中青年科技創新領軍人才、西安交通大學首批青年拔尖人才。