《TRPV4介導軟骨藻酸處理致小鼠認知缺陷的分子機制》是依託江蘇師範大學，由吳冬梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TRPV4介導軟骨藻酸處理致小鼠認知缺陷的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳冬梅
- 依託單位：江蘇師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
軟骨藻酸是谷氨酸和紅藻氨酸的結構類似物，可以誘導神經興奮性毒，最終導致認知缺陷和腦損傷。我們最近研究證明，軟骨藻酸誘導的認知缺陷與PGC-1α/NRF1信號障礙致線粒體功能損傷有關。最新實驗數據表明，Nlrp3炎症體活化在興奮性神經損傷中發揮關鍵性作用。我們近期對軟骨藻酸模型組的小鼠海馬區作全基因組表達譜分析顯示， Nlrp3和炎症反應相關因子出現顯著性上調，進一步免疫印跡數據結果也證實了這些發現。我們推測，Nlrp3炎症體活化與軟骨藻酸處理致線粒體功能損傷有關，而活化的Nlrp3炎症體進一步激活炎症信號通路誘導模型組小鼠認知缺陷。瞬變感受器電位蛋白V4(TRPV4)最近被報導可以誘導炎症反應。我們前期實驗結果顯示，TRPV4能調控PGC-1α乙醯化狀態。為此，本項目擬利用軟骨藻酸處理致小鼠認知缺陷模型，探討TRPV4介導興奮性神經毒性所誘發的認知缺陷的病理學機制。
結題摘要
興奮性神經毒參與了腦缺血，癲癇，阿爾茨海默氏症和帕金森等神經退行性疾病的病理學發生過程。記憶缺失性貝毒軟骨藻酸(domoic acid，簡稱DA)是近年來發現的強神經興奮性生物毒素，在結構上和興奮性毒素谷氨酸和紅藻氨酸類似，但作用於海馬區的特異性和毒性強度都要比紅藻氨酸大, 軟骨藻酸處理能夠誘導小鼠神經炎症和認知缺陷的發生，因此本項目在軟骨藻酸致小鼠認知缺陷模型基礎上，探討了瞬變感受器電位蛋白V4(TRPV4)介導的興奮性神經毒性所誘發的認知缺陷的病理學機制。研究數據表明軟骨藻酸處理能顯著提高小鼠海馬區TRPV4表達和PGC-1α乙醯化水平，進而下調NRF1介導的線粒體增殖信號通路引起線粒體功能紊亂，同時特異性沉默海馬區TRPV4表達能降低軟骨藻酸處理小鼠海馬區PGC-1α乙醯化水平及抑制線粒體功能紊亂。特異性沉默NRF1實驗進一步表明軟骨藻酸通過下調NRF1介導的線粒體增殖信號通路，導致線粒體功能障礙，而線粒體功能障礙進一步介導了Nlrp3炎症體活化，活化的炎症體反過來激活炎症信號，最終導致小鼠學習記憶缺陷。本項目從PGC-1α乙醯化水平、線粒體增殖通路和Nlrp3炎症體信號通路多方面研究了軟骨藻酸致小鼠認知缺陷的分子機制，為神經退行性疾病患者神經損傷的預防和治療提供了新思路。
