《TLR4信號通路介導DFMG抗AS作用機制研究》是依託湖南師範大學，由符曉華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TLR4信號通路介導DFMG抗AS作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：符曉華
- 依託單位：湖南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
申請人證實7-二氟甲氧基-5,4'-二甲氧基金雀異黃素（DFMG）具有體內外抗動脈粥樣硬化(AS)效應（專利號：ZL200710104389.4）,且新近發現DFMG降低氧化應激人主動脈內皮細胞TNF-R2磷酸化水平和下調TLR-4蛋白表達，但DFMG抗AS作用的分子調控機制仍未知。本項目擬在AS相關細胞(內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞)，針對TLR-4進行基因調控(沉默/過表達)，研究DFMG對TLR-4相關蛋白及其觸發MyD88和TRIF依賴信號傳導途徑和這些信號傳導調控細胞粘附和炎症因子分泌功能的影響；並在TLR-4基因敲除小鼠模型上，進一步驗證DFMG對TLR-4信號傳遞相關的MyD88依賴性、TRIF依賴性途徑的影響，探討DFMG體內外抗AS作用的分子機制。研究結果有助於闡明DFMG調控TLR-4信號傳導發揮抗AS作用的分子機制，為DFMG防治AS研究提供實驗和理論依據。
結題摘要
7-二氟甲氧基-5,4'-二甲氧基金雀異黃素(7-difluoromethyl-5,4'-dimethoxygenistein, DFMG)是自主設計和合成的具有血管內皮細胞氧化應激損傷保護作用的抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)候選藥物。本項目在溶血磷脂醯膽鹼（lysophosphatidylcholine, LPC）誘導HUVEC-12細胞損傷模型證明：DFMG干預TLR4-MyD88和TLR4-TRIF信號轉導發揮保護HUVEC-12免受炎症損傷的作用。證據是：DFMG與SiRNA-TLR4一樣具有降低LPC誘導HUVEC-12細胞損傷模型TNF-α和IL-6等炎症因子分泌，下調MyD88及TRIF蛋白及相應mRNA的表達，降低平滑肌細胞的遷移率和巨噬細胞活化等。本項目在載脂蛋白基因敲除（ApoE-/-）小鼠動脈粥樣硬化模型及TLR4-/-鼠證實：DFMG在TLR4缺失的條件下具有更好的防止動脈粥樣硬化發生、發展的作用。其表現為在雙敲除（ApoE-/-TLR4-/-）小鼠使用DFMG，血清中總膽固醇（TC）水平、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和血清中載脂蛋白B（APO-B）水平明顯降低，血清中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯上升；胸主動脈、腹主動脈粥樣硬化斑塊面積、血管壁平滑肌細胞表型轉化和血管新生等指標明顯降低。總而言之，DFMG具有抗AS的作用，其作用機制與干預TLR4信號通路有關。
