《SphK1對甲狀腺癌細胞自噬的重要調控作用及分子機制研究》是依託中山大學，由管洪宇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SphK1對甲狀腺癌細胞自噬的重要調控作用及分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：管洪宇
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
自噬在腫瘤細胞的化療抵抗性中起重要作用。研究表明在甲狀腺癌中抑制自噬活性導致細胞對化療的敏感性降低，但調控機制尚不明確。前期我們證明鞘氨醇激酶1（SphK1）在甲狀腺癌中高表達並促進細胞增殖。預實驗顯示，SphK1抑制甲狀腺癌細胞自噬並增強甲狀腺癌細胞的對化療藥物的抵抗性；同時發現SphK1抑制甲狀腺癌細胞自噬不依賴於Akt活性而可能與Erk1/2活性相關；晶片提示miR-101是SphK1最為顯著下調的microRNA，而miR-101下調mTOR及Erk1/2信號通路的正性調控因子Rap1b、Rac1及Pak2。基於以上基礎，本項目將系統性研究SphK1具有抑制甲狀腺癌細胞自噬的能力,從而增強甲狀腺癌細胞的化療抵抗性。在此過程中，SphK1下調miR-101的表達以促進mTOR、Rap1b、Rac1及Pak2的表達，因而激活Erk1/2-TSC1/2-Rheb-mTOR通路。
結題摘要
近年來，甲狀腺癌的發病率在世界範圍內有逐漸升高的趨勢，進一步研究其惡性表型背後的分子機制，有利了解疾病發生髮展的過程，並提供可能的治療靶點。本項目研究發現：（1）甲狀腺乳頭狀癌（PTC）細胞中SphK1異常表達調控miR-144-3p的表達下調，miR-144-3p通過調控靶基因FN1，從而調控PTC的侵襲能力（J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143: 601-611）；（2）TMPRSS4在甲狀腺癌中表達升高，調控CREB磷酸化從而促進cyclin D1的表達，進而促進細胞增殖（Thyroid 2015; 25: 85-94）；（3）miR-144在甲狀腺癌組織中表達降低並通過靶基因ZEB-1及ZEB-2調控甲狀腺癌細胞侵襲 （Endocrine 2015; 48: 566-74）；（4）SOSTDC1在甲狀腺癌中低表達通過下調cyclin A2及cyclin E2的表達抑制甲狀腺癌細胞的增殖（Oncotarget. 2015 Oct 13; 6: 31780-91）；（5）Trop2表達量在人甲狀腺癌組織中明顯升高並通過通過活化ERK及JNK通路促進MMP2表達從而促進甲狀腺腫瘤細胞侵襲性（BMC Cancer. 2017 Jul 14; 17: 486）；（6）PSAT1調控cyclin D1蛋白降解從而促進非小細胞肺癌細胞增殖（Int J Cancer 2015; 136: E39-50）。以上研究表明SphK1、TMPRSS4、 miR-144、 SOSTDC1及Trop2等在甲狀腺癌中異常表達並參與甲狀腺癌的發生髮展。
