《Sp1介導COX-2轉錄激活影響胰腺癌血管新生的機制》是依託上海交通大學，由王理偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Sp1介導COX-2轉錄激活影響胰腺癌血管新生的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王理偉
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題組前期研究發現：Sp1可介導炎症因子COX-2 抑制劑celecoxib在胰腺癌中的抗血管新生作用。結合其他相關研究，提示在胰腺癌中，Sp1可通過介導COX-2轉錄激活影響COX-2對VEGF的表達調控，且其轉錄激活的主要機制可能是：1.MAPK/JNK信號通路導致Sp1磷酸化；2.Sp1與COX-2基因啟動子區特異位點結合。本項目擬在前期工作的基礎上，深入研究胰腺癌中Sp1介導COX-2轉錄激活的信號通路和機制，並運用課題組前期研究發現的兩個Sp1小分子抑制劑和基因干擾進行干預，進一步探討Sp1介導COX-2轉錄激活對血管新生關鍵因子VEGF表達的調控作用，同時在臨床樣本中加以驗證，最終闡明在胰腺癌發生髮展過程中轉錄因子-炎症因子-血管新生因子的調控模式，為抗血管新生制定新的治療策略和尋找新的治療靶點提供依據。
結題摘要
胰腺癌是常見的惡性腫瘤之一，死亡率高、且發病率逐年上升，其發生髮展與基因表達調控密切相關。Sp1(Specificity Protein 1)和COX-2(Cyclooxygenase 2)是介導惡性腫瘤進展的重要因子，但它們在胰腺癌發生髮展中互動作用的機制尚不清楚。課題組前期研究提示：胰腺癌高表達的Sp1可上調COX-2表達、促進胰腺癌血管新生，相關機制不明。本課題在上述研究的基礎上，從細胞、臨床病理組織入手，研究Sp1與COX-2互動作用的機制以及其對胰腺癌血管新生的影響，以期闡明二者在胰腺癌發生髮展中的作用。經過近5年的基礎研究，課題組發現：胰腺癌高表達Sp1和COX-2，且二者正相關。經定點突變、螢光素酶報告基因、染色質免疫共沉澱等實驗發現Sp1可結合於COX-2啟動子區-245—-240序列，轉錄激活COX-2表達。後續利用質粒干擾、平板克隆和western blot等實驗發現胰腺癌高表達的COX-2可上調VEGF表達，進而促內皮細胞增殖、侵襲和管腔形成，介導胰腺癌血管新生。此外，課題組後續利用質粒干擾、藥物抑制等實驗發現胰腺癌EGFR及其下游p38-MAPK異常激活；功能研究顯示，在下調EGFR、p38-MAPK後，胰腺癌中磷酸化Sp1、COX-2和VEGF表達下調，提示EGFR/p38-MAPK為Sp1/COX-2/VEGF信號軸的上游。以上研究表明，胰腺癌Sp1可經轉錄激活上調COX-2表達，後者可多途徑上調VEGF，促進血管新生；異常激活的EGFR/p38-MAPK信號通路激活Sp1，是驅動該病理過程的主要動力之一。本課題組的研究對進一步揭示胰腺癌新的治療靶點具有一定的指導意義。 該基金另外支撐發表了7篇論文，其中6篇發表於國際知名SCI期刊上，1篇發表於國核心心期刊。
