SUMO化對I型糖尿病β細胞凋亡和功能損傷的調控及機制研究

《SUMO化對I型糖尿病β細胞凋亡和功能損傷的調控及機制研究》是依託華中科技大學，由王從義擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：SUMO化對I型糖尿病β細胞凋亡和功能損傷的調控及機制研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：王從義
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

申報者於2004年首次報導SUMO化異常與I型糖尿病（T1D）遺傳易感性關連，但SUMO化如何參與T1D病理機制尚不清楚。申報者前期研究揭示，SUMO化抑制β細胞因自身免疫反應誘發的氧化應激, 調控炎性因子誘導的β細胞凋亡和功能損傷（喪失胰島素分泌功能）。申報者擬以此為依據，在建立誘導性β細胞SUMO化功能喪失或β細胞特異性SUMO化功能增強小鼠模型的基礎上，在NOD小鼠進一步研究SUMO化對β細胞在自身免疫攻擊下功能的調節，重點研究SUMO化對β細胞胰島素分泌功能、抵抗氧化應激能力、抗凋亡誘導能力以及受損β細胞功能恢復逆轉T1D能力的調控作用；探究細胞內發揮重要調控作用的SUMO化靶基因和修飾靶點；解析SUMO化調控β細胞凋亡／損傷和胰島素分泌的分子機制；初步探討SUMO化調控自身免疫細胞功能對T1D發生髮展的影響；為深入闡明T1D病理機制、更有效地防治T1D提供新的策略和理論依據。

結題摘要

申報者於2004 年首次報導SUMO 化異常與1 型糖尿病（T1DM）遺傳易感性相關，並揭示SUMO 化抑制β細胞因自身免疫反應誘發的氧化應激, 調控炎性因子誘導的β細胞凋亡和功能損傷。在本項目研究中，我們建立了胰島β細胞、CD4 T細胞、調節性T細胞（Treg）、DC細胞及髓系細胞特異性敲除UBC9基因的小鼠模型，分別研究在這些特定細胞類型中，SUMO化功能在1 型糖尿病發展過程中的功能研究，結果顯示：①在成年小鼠中誘導胰島β細胞特異性敲除Ubc9使小鼠對STZ誘導更敏感，無誘導情況下在第8-10周可直接引發I型糖尿病，其機制是SUMO化缺失，使Nrf2、AKT等轉錄因子的功能轉位異常，從而導致β細胞ROS堆積而誘導氧化應激，引發由Caspase 3介導的β細胞凋亡；②在Treg或CD4 T細胞中特異性敲除Ubc9，小鼠於10-12周罹患全身性自身免疫性疾病，FoxP3特異性敲除Ubc9可使Treg細胞分化受阻，CD4 T細胞活化，Th1與TH17細胞因子表達增加，其機制可能與PDK2等信號通路失調有關。③在髓系細胞特異性敲除Ubc9基因小鼠中，引起天然免疫異常的細胞主要為MΦ, SUMO化在MΦ的分化發育中發揮重要功能；盲腸結紮穿刺後24小時及48小時 DC與巨噬細胞均被活化，但DC細胞在Ubc9敲除小鼠與野生型小鼠間沒有明顯差異，巨噬細胞在敲除24小時後Ubc9 KO小鼠的活化程度已經較野生型高，在48小時達到顯著性差異，而在自身免疫性腸炎模型中並不影響其數量，但能顯著保護小鼠抵抗DDS誘導的自身免疫性腸炎，其機制可能與SUMO化可DC與巨噬細胞的清除功能有關。