STAT3對Wip1的轉錄調控及其在腫瘤耐藥中的作用

《STAT3對Wip1的轉錄調控及其在腫瘤耐藥中的作用》是依託北京大學，由黃薇擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：STAT3對Wip1的轉錄調控及其在腫瘤耐藥中的作用
• 項目負責人：黃薇
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

STAT3在惡性腫瘤中持續活化，並與晚期癌症息息相關。已經證實STAT3通過調控下游靶基因的表達而對多種腫瘤惡性作用至關重要。Survivin等下游靶基因具有抗凋亡的作用，所以持續性活化的STAT3往往造成腫瘤細胞對細胞毒類藥物不敏感。前期研究發現卵巢癌細胞系（SKOV3）及其順鉑耐藥株（SKOV3DDP）具有迥異的蛋白表達譜，耐藥株內pSTAT3的水平更高。意外的是，激活STAT3信號能夠上調Wip1磷酸酶的水平。在耐藥細胞中，高表達的Wip1通過去磷酸化DNA損傷反應蛋白，抑制細胞凋亡，降低腫瘤細胞的敏感性。因此，STAT3可能通過轉錄調控Wip1，使腫瘤細胞具有抗藥性。本研究圍繞STAT3，探討其對Wip1的轉錄調控作用以及二者對腫瘤耐藥性的影響。我們還將評估新型STAT3小分子抑制劑——A18逆轉腫瘤耐藥的效果。本研究的最終成果具備重大臨床指導意義和藥物研發前景。

結題摘要

信號轉導與轉錄活化因子3（STAT3）在惡性腫瘤中持續活化，並與晚期癌症息息相關。已經證實STAT3通過調控下游靶基因的表達而對多種腫瘤惡性作用至關重要。Survivin等下游靶基因具有抗凋亡的作用，所以持續性活化的STAT3往往造成腫瘤細胞對細胞毒類藥物不敏感。野生型p53誘導的磷酸酶1（Wip1）是近年來新發現的參與DNA損傷與修復的磷酸酶，最初認為Wip1僅是轉錄因子p53的下游靶基因，其過表達與腫瘤耐藥有關。但是，本研究發現不表達p53的卵巢癌細胞SKOV3及其順鉑耐藥株SKOV3/DDP具有迥異的蛋白表達譜，耐藥株內pSTAT3和Wip1磷酸酶的蛋白表達水平更高。卵巢癌患者組化晶片分析也證明STAT3和Wip1的蛋白表達水平具有相關性。序列分析表明，PPM1D基因（Wip1）的啟動子區存在轉錄因子STAT3的潛在結合位點，所以STAT3可能通過轉錄調控Wip1，影響細胞的DNA損傷和修復過程，使腫瘤細胞具有抗藥性。實驗證實，STAT3信號通路上游因子IL-6或者轉染活性形式的STAT3c均能夠上調Wip1的mRNA和蛋白表達水平，並且螢光素酶報告基因檢測與染色質免疫共沉澱實驗也證實PPM1D基因啟動子區存在STAT3的結合位點。此外，靶向STAT3 DNA結合域的新型小分子抑制劑也抑制了SKOV3DDP細胞內Wip1的mRNA和蛋白表達水平，並且STAT3抑制劑通過抑制Wip1磷酸酶的表達，促進了順鉑所誘導的DNA損傷效應，提高了順鉑耐藥細胞對順鉑的敏感性。在我們之前開發的新型STAT3抑制劑的基礎上，本研究還採用基於3D形狀與靜電的藥物設計方法，篩選出了一系列新結構的STAT3抑制劑。本研究揭示了STAT3通過Wip1的轉錄調控促進腫瘤耐藥的新機制，並研發了靶向STAT3 DNA結合域的新型小分子抑制劑，用於腫瘤耐藥性的治療，本研究的最終成果將具備重大的臨床指導意義和藥物研發前景。