《SOX1調控鼻咽癌幹細胞維持及自我更新的分子機制研究》是依託中山大學，由關中擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SOX1調控鼻咽癌幹細胞維持及自我更新的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：關中
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞的自我更新是腫瘤復發、放化療抵抗的重要原因。申請人前期研究表明，SOX1能抑制鼻咽癌細胞的增殖，並減弱鼻咽癌幹細胞的乾性，且SOX1能下調β-catenin蛋白水平及影響其下游分子轉錄（Mol Cancer 2014）。目前SOX1調控腫瘤幹細胞的維持及自我更新的分子機制尚未闡明。本課題擬採用微球體形成、體內多次成瘤及極限稀釋成瘤等方法探討SOX1在調控鼻咽癌幹細胞維持和自我更新中的作用；通過檢測Wnt/β-catenin、Notch及Hh等相關信號通路的變化，CHIP-seq、螢光素酶試驗、免疫共沉澱等明確SOX1調控鼻咽癌幹細胞維持和自我更新的靶基因；探討靶向SOX1及靶基因對鼻咽癌細胞放化療抵抗的影響，並結合病理分析SOX1及靶基因表達水平與鼻咽癌分期、復發及預後的相關性。本研究將為鼻咽癌的治療提供新的靶點以提高治療的有效性。
結題摘要
腫瘤幹細胞的自我更新是腫瘤復發、放化療抵抗的重要原因。靶向腫瘤幹細胞，誘導腫瘤細胞分化，成為腫瘤治療重要的手段和切入點。項目前期研究發現SOX1能夠抑制鼻咽癌細胞的乾性。為進一步探索SOX1對鼻咽癌細胞乾性的調控作用，在本項目課題中，我們利用可誘導SOX1表達的鼻咽癌細胞系，證實SOX1抑制鼻咽癌細胞增殖、促進細胞衰老的作用。過表達SOX1的鼻咽癌細胞形態學上呈分化狀態，克隆形成能力的減弱以及上皮-間質轉化 (Epithelial–Mesenchymal Transition，EMT) 上皮標誌物表達的上升，均提示SOX1能夠促進鼻咽癌細胞的分化。我們發現過表達SOX1影響了一系列與細胞分泌相關通路的活性，進一步發現胞外分泌代謝物中維生素A的量變化最為顯著。本課題組此前已發表研究 (Nature Communications 2014, 5, 3661) 證實維生素A可通過誘導鼻咽癌細胞的分化抑制鼻咽癌細胞的惡性表型。此外，我們進一步研究發現SOX1通過轉錄抑制作用下調鼻咽癌細胞中葡萄糖醛酸轉移酶UGT1A及UGT1A6的表達。細胞產生的維生素A的分泌受自身葡萄糖醛酸化的調控，UGT1A及UGT1A6的下調則促進維生素A向胞外的分泌，進而對周圍的腫瘤細胞產生影響。本課題發現SOX1可能通過調控鼻咽癌細胞的代謝重編程，進而抑制幹細胞的自我更新並促進分化，為進一步探索靶向維生素A代謝在鼻咽癌治療中的套用前景提供理論依據。
