《SLC20A2突變導致特發性基底節鈣化的分子機制研究》是依託華中科技大學，由王程擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SLC20A2突變導致特發性基底節鈣化的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王程
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
特發性基底節鈣化（IBGC）是一種以基底節及大腦其他部位鈣化為特徵的神經系統遺傳疾病，患者可出現運動障礙、頭痛、痴呆、精神障礙和癲癇等症狀，目前尚無有效治療藥物。2012年，我們通過家系研究發現了IBGC第一個致病基因SLC20A2，現統計有40%的IBGC患者攜帶SLC20A2突變，說明該基因為IBGC重要致病基因。SLC20A2突變如何導致IBGC發生呢? SLC20A2編碼III型鈉磷轉運體2（PiT2），體外實驗發現該基因突變導致PiT2磷轉運功能障礙，推測大腦局部磷穩態失衡可能是導致IBGC的病理基礎。但SLC20A2突變導致IBGC體內機制是什麼？本研究擬運用SLC20A2-KO和KI小鼠模型，研究小鼠顱內鈣化的時空發展過程、檢測IBGC小鼠大腦磷穩態和鈣化部位基因表達和蛋白質差異表達，探索SLC20A2突變導致IBGC精細的分子機制，為開發治療IBGC相關藥物奠定基礎。
結題摘要
特發性基底節鈣化（IBGC）是一種以基底節及大腦其他部位鈣化為特徵的神經系統遺傳疾病，患者可出現運動障礙及認知、精神異常。本課題組通過家系研究發現IBGC第一個致病基因SLC20A2，現統計有40%的IBGC患者因攜帶SLC20A2突變致病，但其具體分子致病機制尚不清楚。本研究以Slc20a2-KO和KI小鼠為研究對象，探索SLC20A2突變導致IBGC精細的分子機制，對IBGC相關藥物的研發有重要意義。 在該項目資助下，成功構建了Slc20a2-KO和KI小鼠模型，通過表型分析發現純合Slc20a2-KO和KI小鼠均有腦鈣化現象，且鈣化程度隨年齡增長而加重；行為學測試結果顯示純合Slc20a2-KI小鼠的運動平衡能力以及學習記憶能力較WT小鼠顯著降低；以上結果說明Slc20a2-KO和KI小鼠均可模擬人IBGC疾病表型。對小鼠腦脊液和血清無機磷（Pi）濃度進行檢測，發現純合Slc20a2-KI小鼠腦脊液Pi濃度相對於WT小鼠顯著升高，血清Pi濃度無顯著差異。對WT、Slc20a2-KO和KI小鼠大腦鈣化部位（丘腦組織）進行iTRAQ蛋白質組學分析，鑑定出多個差異表達蛋白；對其中一個差異表達蛋白Osteoponin進行驗證，發現該蛋白可能參與鈣化的形成。以上研究結果從體內證實SLC20A2功能缺失導致的大腦磷穩態失衡是IBGC鈣化發生的病理基礎，同時也為揭示SLC20A2突變導致IBGC鈣化的分子機制提供了新的線索。 在項目資助期間，參加5次國內學術交流會議和1次國際學術會議，5篇摘要參與交流。發表標註該項目的SCI論文3篇，其中影響因子大於5的兩篇。畢業博士生2名、碩士生1名。
