《III型鈉磷轉運蛋白2（PiT2）功能與IBGC發生分子機制》是依託華中科技大學，由劉靜宇擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：III型鈉磷轉運蛋白2(PiT2)功能與IBGC發生分子機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：劉靜宇
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
特發性腦基底節鈣化（IBGC）是以基底節和大腦其它部位發生對稱性鈣化為特徵，表現神經系統錐體外系臨床症狀（癲癇、慢性頭痛、痴呆和精神病等）的一種遺傳病，其發病分子機制不清楚。本課題組前期工作克隆了首個IBGC致病基因SLC20A2，SLC20A2編碼一種III型鈉磷共轉蛋白2（PiT2）。PiT2功能如何？其突變如何導致IBGC發生呢？本研究擬收集更多IBGC患者對該基因進行突變分析，進一步確定突變類型；從體外（分子水平研究該基因的相互作用蛋白及其在Pi感應的信號通路作用；細胞水平研究基因突變導致Pi轉運功能變化和膜電位改變）和體內（模式動物水平研究該基因在個體發育中的作用及其突變導致人類IBGC發生機制）對SLC20A2進行系統功能分析，闡明PiT2在Pi轉運和信號轉導中的作用機制，揭示IBGC致病精細分子機制，為開發相關治療藥物奠定基礎。
結題摘要
特發性腦基底節鈣化（IBGC）是以基底節和大腦其它部位發生對稱性鈣化為特徵，表現神經系統錐體外系臨床症狀（癲癇、慢性頭痛、痴呆和精神病等）的一種遺傳病，其發病分子機制不清楚本課題組發現IBGC第一個致病基因SLC20A2，50%的IBGC患者是由該基因突變所致，但沒有相應的治療藥物。本研究從分子、細胞和個體水平對SLC20A2進行系統功能分析，對開發針對性防治藥物有重要意義。 在該項目資助下，鑑定15個IBGC家系和25例散發IBGC患者，發現8個SLC20A2突變，其中7個新突變，1個PDGFB基因新突變，一個PDGFRB突變；發現只要有SLC20A2突變，顱內鈣化發生率100%，但有臨床表型的為64%，不同家系或同一個家系內的不同患者有不同的臨床表型，與鈣化的程度有關；發現導致IBGC的PiT2突變導致Pi轉運障礙的機制之一是SLC20A2 突變導致其編碼的PiT2蛋白電生理活性降低或無活性；同時發現PiT2一個新的功能即通過與MAP1B互作對神經突起發育起重要作用；成功構建小鼠slc20a2-KO和KI模型，發現純合slc20a2-KO和KI小鼠模擬了人類IBGC表型；發現防治IBGC疾病的藥物SYM及該藥物抑制顱內鈣化的機制；構建了SLC20A2 突變的果蠅模型，發現點突變和KO果蠅胚胎均致死，RNAi果蠅神經肌肉接頭髮育異常。 參加14次國內學術交流會議和4次國際學術會議，34篇摘要參與交流，其中做大會和分組報告交流的有14篇。 在國際著名學術刊物上發表8篇標註該基金項目的論文，其中6篇SCI論文（影響因子大於10的1篇，大於5的兩篇，大於4的3篇），2篇中文期刊。未標註該基金的9篇SCI，其中影響因子大於10的兩篇。 培養博士生6名、碩士生8名（均已畢業）和博士後兩名。
