《SLAM-SAP家族蛋白調節NK細胞功能獲得和NKT細胞發育的機制研究》是依託清華大學，由董忠軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SLAM-SAP家族蛋白調節NK細胞功能獲得和NKT細胞發育的機制研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：董忠軍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
SLAM家族受體是一群造血細胞特異表達的免疫膜蛋白，它們通過偶聯SAP或者EAT-2和ERT來調節多種免疫過程。SAP基因缺陷可導致人類嚴重免疫缺陷性疾病XLP，該疾病涉及包括NK細胞免疫監視能力下降和NKT細胞發育阻滯在內的多種免疫異常。本課題將研究SAP家族蛋白是如何在分子和細胞水平調節NK細胞功能獲得和NKT細胞發育。我們將利用已有實驗動物模型，採用現代免疫學、遺傳學、生物化學分析手段，試圖找到MHC-I分子非依賴、SLAM家族受體參與的NK細胞功能獲得途徑；闡明SLAM-SAP家族蛋白調節NKT細胞胸腺內陽性選擇的細胞和分子機制；解析出SAP依賴和非依賴信號途徑調節NKT細胞發育的新模式。該課題不僅有助於闡明 XLP發病的分子和細胞機制，還將揭示SAP家族蛋白在調節天然免疫細胞發育和功能獲得的機制。
結題摘要
SLAM家族受體及其偶聯蛋白特異性表達在免疫細胞，SAP缺失導致人類嚴重的免疫缺陷性疾病XLP。XLP病人通常NKT細胞發育，提示SLAM-SAP信號在NKT細胞發育發揮重要作用，然而由於SLAM家族受體的冗餘性和SAP活性的複雜性，至今沒有證據表明SLAM家族受體介導的SAP信號參與了NKT細胞發育。此外，SLAM家族受體廣泛表達於NK細胞表面，是否SLAM家族受體可以介導NK細胞的功能獲得目前也未知。本研究通過製備SLAM家族聯合缺失小鼠，客服了SLAM家族受體冗餘性導致無法全面揭示這類受體功能的瓶頸。我們發現SLAM家族受體缺陷導致NKT細胞發育嚴重受阻，SLAM家族受體影響早期NKT細胞的陽性選擇，此外我們證明多種SLAM家族受體參與了NKT細胞發育，SLAM家族受體主要是通過激活下游的CBM複合物信號調節NKT細胞發育的。SLAM家族也可以在SAP缺失時傳遞抑制信號，但是該信號對NKT細胞發育作用甚微。因此，我們全面解析了SLAM家族受體雙重信號對NKT細胞發育的調節作用。另一方面，我們發現SLAM家族受體缺失可以導致NK細胞的功能增加，其機制是SLAM家族受體作為自身特異性的活化受體介導NK細胞的功能馴化，丟失SLAM家族受體使得NK細胞功能變得更加敏感，因此我們首次提出了一種新的NK細胞馴化途徑。這些研究對NKT和NK細胞基礎生物學具有重要意義，此外對解釋XLP致病機制也有促進作用。主要結果發表在Immunity和JEM上。
