《SENP1介導的GATA2去SUMO化修飾調控移植動脈硬化內皮激活的研究》是依託浙江大學，由余路陽擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SENP1介導的GATA2去SUMO化修飾調控移植動脈硬化內皮激活的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：余路陽
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
移植動脈硬化（graft arteriosclerosis，GA）的發生源於血管內皮激活和隨之發生的的內皮粘附因子誘導表達。然而其調控機制還不清楚。蛋白翻譯後SUMO化修飾和去修飾由SUMO蛋白酶SENP調控，對維持正常的生理機能具有重要作用。我們之前的工作展現了SENP1對炎症信號的調控和針對GATA1的去SUMO化維持造血功能。在血管系統中，我們初步研究顯示，SENP1在內皮的敲除抑制了促炎症因子引起的內皮細胞粘附因子表達及相應的GA發生。 而作為SUMO的靶蛋白，內皮GATA2和粘附因子表達的關聯已明確。因此我們構想：SENP1調控的GATA2 SUMO化修飾是GA中內皮激活的內源性調控機制。本課題擬確立血管內皮SENP1在小鼠GA模型中的作用；闡明GA中SENP1調控內皮粘附因子表達的細胞和分子機制。這些研究將為了解GA的發病機理提供新視野，並為相關心血管病的診療提供新策略。
結題摘要
免疫介導的移植動脈硬化(graft arteriosclerosis, GA)為導致移植器官發生病變的主要原因。GA 的病理性過程始於以內皮粘附分子誘導表達為標誌的內皮激活，導致移植物血管中新生內膜的生成，血管功能障礙及管腔的閉塞。然而，GA中內皮激活的相關機制仍未明確。本項目首先從臨床樣品入手，對正常心臟及移植排斥心臟中的冠狀動脈進行分析比較，發現蛋白翻譯後SUMO化修飾系統的主要蛋白酶SENP1，在血管內皮細胞中被特異性誘導高表達且伴隨著內皮激活介導的血管重塑。而GATA2作為調控內皮激活的主要轉錄因子，在血管內皮中的表達形式也與SENP1相似。基於內皮SENP1與GA的相關性，我們構建了SENP1內皮條件性敲除小鼠。通過動脈移植誘導的GA模型，發現缺少內皮SENP1的移植血管與對照組相比具更好的血管功能，更少的白細胞募集及新生內膜的生成。而在GA早期階段，內皮SENP1的缺失抑制了移植血管內皮粘附分子的表達，這一發現也在體外的細胞實驗中進一步得到了證實，說明了SUMO化修飾對內皮激活的調節作用。另一方面，在移植血管中以及培養的內皮細胞中均明確了內皮GATA2的SUMO化修飾，並且此修飾受炎症誘導的SENP1直接調控，提示SENP1可能通過調節GATA2的SUMO化修飾而在GA的病理性過程中發揮作用。進一步研究表明，SUMO化修飾的GATA2降低了其蛋白穩定性及轉錄活性，從而減弱了內皮激活及白細胞的粘附和侵潤。我們也發現，GATA2 SUMO化修飾位點突變體的重組表達更能促進內皮激活，而SUMO-GATA2融合蛋白的重組表達則顯著降低了內皮激活，進一步明確了GATA2的SUMO化修飾在GA中的重要作用。因此，本研究證明了炎症介導的SENP1通過調節GATA2的SUMO化修飾及其調控的內皮激活而促進GA的發生，豐富了GA的發病機制，為GA的診療以及相關藥物的開發提供了新的靶點和方案。 部分研究成果發表在 《Journal of the American College of Cardiology》、《International Journal of Molecular Medicine》、《中國細胞生物學學報》， 1篇論文正在《Nature Communications》初步接受，正在格式修改。培養博士後1名，碩士生2名。
